长效药引领三高病治疗新潮流

长效药引领三高病治疗新潮流

近年来，随着全球“三高”患者人数的不断增加，长效药物的研发成为了医学界的焦点。长效药不仅减少了患者频繁服药的困扰，提高了用药依从性，更为许多传统疗法难以治愈的患者带来了希望。例如，降压新药齐莱贝西兰（Zilebesiran）注射一次即可实现长达半年的降压效果，被誉为“高血压疫苗”。此外，长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂也为糖尿病患者提供了新的治疗选择。这些长效药物正在逐步进入临床应用，标志着“三高”疾病的治疗进入了全新的长效时代。

2024年3月，Alnylam Pharmaceuticals和罗氏（Roche）宣布，治疗高血压的在研siRNA疗法zilebesiran在名为KARDIA-2的2期临床试验中达到试验主要终点。Zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP）。值得注意的是，试验数据支持只需一年两次给药就可以维持血压的持续降低。

Zilebesiran是Alnylam开发的一款靶向肝脏表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的siRNA药物。Zilebesiran由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中具有关键作用。Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用。

KARDIA-2是一项随机双盲、含安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估zilebesiran与标准抗高血压药物联用时对轻度至中度高血压成人患者的疗效和安全性。这项全球多中心研究招募了672名高血压成人患者。他们首先被随机分配到三个不同的队列中，接受抗高血压药物olmesartan、amlodipine或indapamide的开放标签治疗，持续至少四周。符合条件的患者被随机分配接受600 mg zilebesiran或安慰剂治疗，外加标准抗高血压药物治疗六个月。试验结果显示，接受治疗第3个月时，与安慰剂组相比，通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时SBP显示出具有显著临床意义的降低。该研究的完整结果将在4月7日举行的科学会议上报告。

GLP-1受体激动剂是糖尿病治疗领域的重要突破，通过激动GLP-1受体而发挥降糖作用，同时具有显著的减肥效果。目前市场上有多种GLP-1受体激动剂，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等。

艾塞那肽是第一个上市的GLP-1受体激动剂，需要每周注射两次。利拉鲁肽是第一个每日一次的GLP-1受体激动剂，具有良好的降糖和减重效果。司美格鲁肽是目前最常用的GLP-1受体激动剂，每周只需注射一次，降糖效果显著，同时具有明显的减肥作用，因此在减肥领域也备受关注。

GLP-1受体激动剂的主要副作用包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及低血糖风险。此外，长期使用可能会增加胰腺炎的风险。尽管存在这些副作用，但GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗中的地位日益重要，市场增长迅速，预计到2034年将达到721.28亿美元的市场规模。

在高血脂治疗领域，长效降脂药的研发也取得了重要进展。虽然目前市场上还没有像zilebesiran和GLP-1受体激动剂那样具有突破性的长效药物，但一些新型降脂药已经显示出良好的疗效和较长的作用时间。

例如，PCSK9抑制剂是一类新型降脂药，通过抑制PCSK9蛋白的作用，增加肝脏对LDL-C的清除，从而降低血液中的胆固醇水平。目前上市的PCSK9抑制剂包括依洛尤单抗和阿里库单抗，需要每两周或每月注射一次。这类药物的出现为高血脂患者提供了新的治疗选择，特别是对于那些无法通过他汀类药物控制血脂的患者。

长效药物的出现，不仅大大提高了患者的用药依从性，减少了频繁服药的困扰，更为许多传统疗法难以治愈的患者带来了新的希望。随着这些药物的进一步研发和临床应用，相信“三高”疾病的治疗将迎来更加光明的未来。