中科院团队揭示黏着斑调控PI3K-AKT信号新机制，为癌症治疗提供新思路

中科院团队揭示黏着斑调控PI3K-AKT信号新机制，为癌症治疗提供新思路

近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所何康敏研究组与中国科学院杭州医学研究所方晓红研究组合作，在国际知名期刊《Molecular Cell》发表重要研究成果，揭示了黏着斑调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号时空激活的新机制。这一发现不仅深化了我们对细胞信号传导的理解，还为癌症治疗提供了新的潜在方向。

PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路是细胞内最重要的信号传导通路之一，参与调控细胞的生长、增殖、代谢和迁移等关键过程。这一通路的异常激活与多种疾病，尤其是癌症的发生发展密切相关。在癌症中，PI3KCA（编码PI3K催化亚基的基因）是最常见的突变原癌基因之一，而PTEN（一种抑癌基因）的突变也会导致这一通路的异常激活。

黏着斑是细胞与细胞外基质接触的位点，通过整合素等受体将细胞骨架与细胞外基质连接起来。传统观点认为，PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路的激活主要依赖于生长因子受体或G蛋白偶联受体的激活。然而，何康敏研究组的最新研究揭示了黏着斑在这一信号通路调控中的重要作用。

研究团队开发了高灵敏度的可遗传编码的PI(3,4,5)P3脂质分子探针，并结合活细胞单分子荧光成像技术，发现PI(3,4,5)P3在细胞膜上的黏着斑区域高度富集。进一步研究显示，IA型PI3K的激酶催化亚基和调节亚基均被动态招募至黏着斑激活。同样，AKT分子也被PI(3,4,5)P3动态招募至黏着斑周围激活。

这一发现得益于活细胞单分子荧光成像技术的应用。该技术能够实时监测细胞内分子的动态变化，为研究信号通路的时空调控提供了强大的工具。通过基因编辑对内源性PI3K进行标记，研究团队能够直接观察到PI3K在黏着斑处的激活过程，这是传统方法难以实现的。

这一发现不仅丰富了我们对PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路调控机制的理解，还为癌症治疗提供了新的思路。研究发现，联合使用PI3Kα和FAK（黏着斑激酶）抑制剂，能够更有效地抑制AKT的激活，以及癌症细胞的生长、迁移和侵袭。这一发现提示，针对黏着斑调控机制的药物组合可能是未来癌症治疗的一个重要方向。

何康敏研究员表示，这一发现揭示了一种生长因子非依赖的PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号激活机制，可能是细胞在基础或生理状态下响应细胞外环境的重要途径。这一机制的发现，为靶向治疗提供了新的潜在靶点，有望为癌症患者带来更有效的治疗方案。

这一突破性研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助，由中国科学院遗传发育所何康敏研究员和中国科学院杭州医学研究所方晓红研究员共同指导完成。研究团队成员包括遗传发育所博士生王静、安政旸、吴仲胜以及杭州医学研究所周卫副研究员等。该研究还得到了北京大学黄建永研究员和张哲研究员、武汉大学刘郑教授、遗传发育所税光厚研究员和艾有为研究员、复旦大学柳素玲教授等的大力支持。