多奈单抗：阿尔茨海默病治疗的新希望
多奈单抗：阿尔茨海默病治疗的新希望
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，目前尚无根治方法，但药物治疗可以缓解症状、延缓疾病进展。多奈单抗（Donanemab）作为一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，最近在中国获批上市，为阿尔茨海默病治疗带来了新的希望。
多奈单抗的作用机制
多奈单抗是一种靶向β淀粉样蛋白亚型N3pG的单克隆抗体，能够与阿尔茨海默病患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除，改善患者的症状和体征，延缓疾病进展。
临床试验数据
多奈单抗的上市申请主要基于3期研究TRAILBLAZER-ALZ 2的结果。TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状患者。主要终点是AD综合评定量表（iADR，评估患者的认知能力和生活自理能力）评分从基线到18个月的变化，关键次要终点包括基线至18个月的临床痴呆评定量表（CDR-SB，评估患者的认知能力）评分、AD协作研究日常生活能力量表（ADCS iADL）评分、AD认知量表（ADAS-Cog13）评分的变化等。结果显示，与安慰剂组相比，接受donanemab治疗组患者的iADRS评分下降速度减缓了35%（p<0.0001）；18个月时，donanemab组CDR-SB评分较安慰剂组下降速度减缓了36%（p<0.0001）；ADCS iADL评分显示，18个月时，donanemab组疾病进展速度延缓了40%（p<0.0001）。此外，donanemab将患者疾病进展到下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61; p<0.001）。
使用方法和注意事项
多奈单抗每四周进行一次静脉输注。药物副作用可能包括流感样症状、恶心、呕吐、头痛和血压变化。罕见情况下，多奈单抗可能引起危及生命的过敏反应和肿胀。此外，使用多奈单抗的患者可能出现脑肿胀或少量脑出血。罕见情况下，脑肿胀可能严重至引起癫痫发作和其他症状的程度。极少数情况下，脑出血可能导致死亡。FDA建议在开始治疗前先进行脑部MRI检查。FDA还建议在治疗过程中定期进行脑部MRI，监测脑部是否有肿胀或出血症状。APOE e4 基因分型的携带者出现这些严重并发症的风险似乎更高。FDA建议在开始治疗之前先检测是否携带该基因。如果您正在服用血液稀释剂或有其他脑出血的风险因素，请在服用多奈单抗前，先咨询医疗护理专业人员。血液稀释药物可能增加脑出血的风险。
与仑卡奈单抗的比较
仑卡奈单抗由卫材和渤健联合开发，2023年1月，获得FDA加速批准上市，7月6日，FDA宣布在确认临床疗效后，将仑卡奈单抗转为传统批准，成为自2003年以来第一个获得美国FDA完全批准的阿尔茨海默病新药。此后，该药9月在日本获得批准，中国是第三个批准仑卡奈单抗上市的国家。此次这一药物在中国的成功上市，标志着阿尔茨海默病治疗领域迎来了一个新的里程碑。
仑卡奈单抗在一项Study 301（CLARITY AD）3期关键临床试验数据中展示了积极的治疗效果。研究结果显示与安慰剂相比，使用仑卡奈单抗治疗18个月后，患者的认知和记忆功能下降的速度减慢了27%，并且在治疗6个月时，用药组和对照组就出现了统计学显著差异。
在安全性方面，相比其他同类抗Aβ药物，仑卡奈单抗造成的脑水肿和脑出血的发生率相对较低，分别为12.6%和17.3%。该试验也报告了总数不到1%的死亡病例，其中治疗组有6例，安慰剂组有7例，研究者表示，没有死亡病例与仑卡奈单抗相关。
从两个药物的III期临床试验数据来看，二者都达到了主要的结局终点，均可有效缓解疾病进展。仑卡奈单抗用药组相较安慰剂组认知能力下降减缓了27%。多奈单抗在整体人群和低或中度tau病理患者中用药组减缓了疾病进展22%，其中低或中度tau病理沉积患者（主要关注的研究人群）延缓疾病进展达35%。仑卡奈单抗与多奈单抗二者在亚组分析中均发现高度tau病理沉积患者的获益程度较低中度患者减低，这突显了早期启动治疗的重要性。
使用频率的差异是影响治疗选择的因素之一。多奈单抗每月来院输注一次，对患者而言需要去医院的次数减少，间接降低了治疗的负担和成本。在实际临床决策中应个体化分析。
临床意义和未来展望
复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰教授表示，阿尔茨海默病药物Kisunla获得FDA批准上市，成为第二个获批用于治疗早期阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体疗法，让早期阿尔茨海默病患者有了更多的选择，拥有多种治疗方案是我们一直期待的阿尔茨海默病治疗领域的重大进步。
首批在华山医院接受仑卡奈单抗治疗的6名早期阿尔兹海默病患者在首次用药后，目前均未出现副作用。我在用药当日及次日问诊并查体他们的状况良好，患者们很开心能够获得新药治疗，他们积极、乐观的精神也给我们医护人员带来了很大的鼓励，我们很期待后续对患者淀粉样蛋白清除效果及疗效的进一步观察与随访。
未来，在临床上使用仑卡奈单抗和多奈单抗的患者人群存在一些共性和一定的差异。两种药物的适应证相似，都是针对早期阿尔兹海默病人群，且都需要生物标志物的诊断支持。区别可能在于药物不良反应、给药方式、给药时间等方面。仑卡奈与多奈单抗同属于抗Aβ单克隆抗体疗法，他们都存在有与药物作用机理相关的副作用，包括输液反应、淀粉样蛋白相关成像异常等，根据临床试验数据来看发生频率各有不同，程度大多为轻度至中度。仑卡奈采用每2周一次的给药方式，多奈单抗采用每4周一次的给药方式，这为患者带来了不同的治疗体验。在给药时间上，仑卡奈单抗可选择在18个月后继续输注，多奈单抗可考虑根据淀粉样蛋白清除的情况机动选择在用药后6个月或更长治疗时间之后停用。
多奈单抗的上市对阿尔茨海默病治疗领域具有重要意义。它不仅为患者提供了新的治疗选择，还展示了靶向Aβ治疗策略的潜力。随着更多研究的开展和临床经验的积累，我们有望更好地理解阿尔茨海默病的发病机制，并开发出更有效的治疗方法。这将为数千万阿尔茨海默病患者带来新的希望，改善他们的生活质量。