Zilebesiran：长效降压新星，半年一针带来革命性突破
Zilebesiran：长效降压新星，半年一针带来革命性突破
高血压是全球范围内最常见的慢性疾病之一，据世界卫生组织统计，全球约有12.8亿成年人患有高血压，其中近一半人未得到诊断或治疗。高血压不仅会增加心血管疾病的风险，还可能导致肾功能损害、视力丧失等严重并发症。尽管目前有多种降压药物可供选择，但传统药物普遍存在需要每日服用、依从性差、副作用多等问题。因此，开发长效、安全、有效的降压新药一直是医学界的重要课题。
Zilebesiran：靶向血管紧张素原的siRNA疗法
Zilebesiran是Alnylam Pharmaceuticals和罗氏（Roche）联合开发的一款创新降压药物，属于siRNA（小干扰RNA）疗法。与传统药物不同，Zilebesiran通过靶向肝脏表达的血管紧张素原（AGT）发挥作用。血管紧张素原是血管紧张素肽的唯一前体，在高血压的发病机制中具有关键作用。Zilebesiran由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。这种设计不仅提高了药物的靶向性，还显著延长了药效持续时间。
革命性的长效降压效果
2024年3月，Alnylam和罗氏宣布了Zilebesiran在名为KARDIA-2的2期临床试验中的积极结果。这项全球多中心、随机双盲、含安慰剂对照的临床试验共招募了672名高血压成人患者。患者首先接受至少四周的开放标签抗高血压药物治疗，随后被随机分配接受600 mg Zilebesiran或安慰剂治疗，外加标准抗高血压药物治疗六个月。试验结果显示，接受治疗第3个月时，与安慰剂组相比，通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显著降低。更令人振奋的是，试验数据支持只需一年两次给药就可以维持血压的持续降低。
克服传统降压药物的局限性
传统降压药物主要包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。这些药物虽然在一定程度上有效，但也存在诸多局限性。例如，β受体阻滞剂可能导致疲劳、抑郁等副作用；CCB类药物可能引起水肿、头痛；ACEI类药物可能导致干咳、肾功能损害；ARB类药物则可能引发高钾血症。此外，传统药物需要每日服用，患者依从性较差，容易导致血压控制不稳定。
相比之下，Zilebesiran具有以下显著优势：
- 长效作用：一年仅需两次给药，大大提高了患者依从性
- 精准靶向：通过GalNac递送系统精准作用于肝细胞
- 避免RAS逃逸现象：传统药物可能因肾素代偿性升高导致疗效减弱，而Zilebesiran通过直接降低血管紧张素原的生成，避免了这一问题
siRNA疗法的未来前景
Zilebesiran的成功不仅为高血压治疗带来了新的希望，也展示了siRNA疗法在心血管疾病治疗中的巨大潜力。诺华公司开发的inclisiran就是另一个成功的例子。Inclisiran是一种靶向PCSK9的siRNA药物，通过降解PCSK9的mRNA来降低LDL-C浓度，具有长效作用，患者每年仅需两次皮下注射。该药物于2020年在欧盟获批，目前已在近100个国家/地区获得批准。
随着siRNA技术的不断发展，我们有理由相信，未来将有更多基于这一技术的创新药物问世，为心血管疾病患者带来更多治疗选择。Zilebesiran的出现，无疑为高血压治疗领域注入了一剂强心针，也为siRNA疗法在心血管疾病治疗中的应用开辟了新的篇章。