哈佛研究揭示哺乳动物长寿机制，发现7种抗衰老干预措施

哈佛研究揭示哺乳动物长寿机制，发现7种抗衰老干预措施

千百年来，人类对长生不老的追求从未停止。从古代的炼丹术到现代的抗衰老研究，科学家们一直在探索延长寿命的奥秘。最近，一项发表在Cell杂志上的研究揭示了哺乳动物长寿的分子机制，为开发有效的抗衰老保护剂提供了新的线索。

来自美国哈佛医学院的研究团队对41个哺乳动物物种进行了多组织RNA测序分析，以识别长寿哺乳动物的共同特征，并检查它们与衰老转录组生物标志物的关系。研究团队建立了延长寿命的干预措施，综合分析揭示了物种内部和跨物种共有的长寿机制，包括下调的Igf1和上调的线粒体翻译基因，以及独特的特征。该研究题为“Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging”，发表在Cell杂志。

哺乳动物在物种内部和物种之间都表现出显著的寿命差异。一般来说，成年体重 (AW) 与物种寿命之间存在很强的正相关关系。然而，这一规则也有例外，即所谓的超长寿物种，它们的寿命明显长于根据其 AW 计算的预期，例如裸鼹鼠、一些微型蝙蝠和人类。

哺乳动物的寿命也可能在物种内延长。目前已知有数十种遗传、药理学和环境干预措施可以延长小鼠的寿命和健康寿命，其中包括生长激素受体敲除 (GHRKO)等突变、雷帕霉素等药物以及热量限制 (CR) 等饮食方式。建立共同且独特的长寿分子机制及其与衰老的因果关系对于我们理解寿命调节驱动因素和开发有效的抗衰老保护剂至关重要。

尽管已建立的抗衰老保护剂（使用药物相关手段干预衰老和与年龄相关的疾病，从而延长动物的寿命）和高通量数据的数量不断增加，但仍缺乏对长寿的普遍和特定模型特征的全面分析。

在该研究中，为了研究哺乳动物寿命的基因表达特征，作者收集了48只年轻成年动物的RNA测序数据，并将其与公开数据进行汇总。主成分分析表明，样品主要根据其器官来源进行分类，物种之间的相关性分析揭示了神经组织中表达谱的高度相似性，而睾丸谱在不同物种之间存在差异，这与该器官在繁殖相关选择的影响下快速进化的观点一致。

图2. 与跨细胞类型的哺乳动物最大寿命相关的基因的表达

总之，这些结果表明许多保守的寿命调节分子机制保留在培养细胞水平上，并且可能被编码在基因组中。

为了确定一致的衰老转录组特征，研究人员从92个公开数据集中汇总了小鼠、大鼠和人类年龄相关基因表达变化（EC）的数据，观察到来自相同组织或物种的与年龄相关的EC具有更高的相似性，所有检查的组织和物种的衰老特征均呈正相关，其中一些还表现出衰老相关基因之间显著的成对重叠。

在大多数组织和物种中与衰老相关的基因中，作者鉴定了Vsig4和Nrep，分别随着年龄的增长而上调和下调。有趣的是，作者发现跨物种寿命和物种内寿命延长的转录组模式并没有表现出很强的相关性。

图3. 衰老和长寿的转录组特征之间的相互作用

研究人员还发现，物种寿命和衰老的共同特征包括参与氧化磷酸化、细胞凋亡以及补体和凝血级联的基因。这些基因的表达随着延长寿命的干预措施而降低。长寿模型共有一些特征，包括几个线粒体核糖体蛋白基因（例如，Mrps15）。

为了发现遗传、环境和药理干预措施，作者搜索了公共数据库，确定了7种干预措施，这些干预措施可诱导与长寿和衰老的总体特征显著相关的基因表达变化，包括肝细胞特异性条件性敲除Keap1、慢性缺氧、高脂肪饮食、端粒结合蛋白Rap1缺乏、骨骼肌中p21的过度表达，肝细胞中Dicer1的缺乏以及肝脏中NF-κB激活剂IKK2的组成型表达。

总之，在这项工作中，作者描述了哺乳动物寿命在不同器官中的基因表达特征。物种寿命的许多模式在组织中是保守的，包括分别与DNA修复和蛋白质降解相关基因的上调和下调。哺乳动物与年龄相关的转录组变化在不同器官和物种中也普遍相似。其中许多与衰老的既定特征有关，包括线粒体功能障碍、衰老和炎症。

通过利用已发现的长寿和衰老特征，作者确定了几种可延长小鼠健康和延长寿命的候选药物，研究揭示的长寿转录组学特征可用于探索识别、延长寿命的干预措施，促进新型抗衰老保护剂的发现。

本文原文来自生物谷