生物信息、AI技术在肿瘤免疫细胞治疗的重要应用

生物信息、AI技术在肿瘤免疫细胞治疗的重要应用

TP53基因是癌症生物学中非常重要的抑癌基因之一，研究显示，50%左右的癌症患者体内都具有TP53基因突变。然而，针对TP53基因突变的药物研发一直困难重重。近年来，生物信息和AI技术为肿瘤免疫治疗带来了新的突破。本文将介绍这些技术在鉴定肿瘤新抗原、激活T细胞以及临床治疗中的应用。

癌症的发生和发展与两种基因息息相关，一种是致癌基因，另一种是抑癌基因。其中抑癌基因可以抑制癌症的发生。在众多的抑癌基因中，TP53是癌症生物学中非常重要的基因之一，该基因可以抑制DNA损伤的细胞继续分裂，从而阻止癌细胞的产生。研究显示，50%左右的癌症患者体内都具有TP53基因突变。针对TP53基因突变的药物研发一直困难重重。

鉴定肿瘤新抗原和激活的T细胞

起初研究人员对所有入组患者的肿瘤组织进行基因组测序，通过生物信息学方法进行体细胞突变检测，获得了所有患者的TP53基因突变，合成TP53突变氨基酸短肽之后作为候选的新抗原。提取肿瘤组织之中免疫细胞（TIL），之后将TP53候选的新抗原与TIL细胞共同培养，依据实验检测指标确定TIL细胞是否被激活，激活的TIL通过单细胞TCR测序生物信息、AI分析，成功获得了所有被TP53新抗原激活的T细胞TCR库。

图2： 鉴定肿瘤新抗原和激活的T细胞总体流程

临床试验

重磅消息来自于美国癌症研究所的免疫细胞疗法鼻祖Steven A. Rosenberg等人的研究，相比较普通的肿瘤组织免疫细胞（TIL）疗法，他们通过精细的生物信息学鉴定和筛选，使用靶向TP53基因R175H突变新抗原的T细胞，治疗了1位晚期乳腺癌患者，该患者获得了部分缓解(PR)，肿瘤缩小了55%，缓解持续了6个月。

研究人员选取了一位符合条件的48岁晚期乳腺癌患者，在接受治疗前，这位患者的病情十分危重，双侧乳房都被真菌样肿物侵蚀。

通过精心筛选有效T细胞成分的注射液，其疗效令人惊喜。治疗后6周和14周时，靶病灶的肿瘤体积分别减少了37%和55%，心包、胸壁和皮下的肿瘤转移明显减少，所有可见的皮肤病变都在治疗后60天完全消失。

生物信息、AI人工智能在肿瘤免疫细胞治疗的重要应用

肿瘤细胞基因突变产生新抗原，对自身进行了标记，人体细胞免疫中的T细胞可以特异性识别新抗原从而特异杀伤肿瘤细胞。依据这个生物学过程，生物信息学在肿瘤免疫细胞治疗的应用可以划分为两个方面，即预测肿瘤细胞产生的新抗原以及预测被肿瘤激活的T细胞。

1. 生物信息、AI人工智能可以预测肿瘤细胞产生的新抗原

通过对人体正常组织和肿瘤组织进行基因测序，按照生物信息学突变检测算法分析，就可以找到肿瘤新抗原。新抗原的应用可以分为两个方面：

（1）新抗原可以制作肿瘤疫苗，首先通过化学或者生物方法在人体外部合成新抗原，将新抗原注射到人体内部，就会激发人体针对该肿瘤的免疫反应，达到提前抗肿瘤的效果。

（2）通过新抗原可以找到抗肿瘤的T细胞，免疫细胞中的T细胞可以杀伤肿瘤细胞，在实验室通过新抗原与人体的T细胞共同培养之后，T细胞会被新抗原刺激活化，依据实验手段筛选被激活的T细胞，扩增回输这些T细胞就可以达到治疗肿瘤的目的。

图3： 通过新抗原刺激筛选抗肿瘤的T细胞

2. 生物信息、AI人工智能可以直接预测被肿瘤新抗原激活的T细胞、制备细胞药物

最简单的免疫细胞疗法大致过程是：获得肿瘤组织、提取肿瘤组织中的免疫细胞（TIL）、体外扩大培养、回输病人。肿瘤组织中的免疫细胞（TIL）实际上是一个混合体，真正能够识别和杀伤肿瘤细胞的T细胞占很小的比例。然而通过单细胞TCR测序结合生物信息学、AI人工智能分析，就可以直接从免疫细胞混合物中预测能够杀伤肿瘤的T细胞，简单可以理解为直接找到了免疫细胞（TIL）群体中的有效成分。寻找提取药物的有效成分对于药物的研究至关重要，细胞药物也不例外，筛选免疫细胞（TIL）中有效的T细胞成分，体外扩大培养回输病人，是对肿瘤免疫细胞治疗生产管线的重要优化和升级。

图4： 通过单细胞测序数据预测被肿瘤激活的T细胞

本文原文来自PharmCube