权威研究揭秘：HIV传播新机制

权威研究揭秘：HIV传播新机制

近年来，艾滋病病毒（HIV）感染的治疗取得了显著进展，但要实现彻底治愈仍然充满挑战。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能够将病毒水平控制在检测不到的范围，显著延长患者的寿命并改善生活质量，但一旦治疗中断，病毒会迅速反弹。这种现象的根源在于体内的HIV潜伏库（latent reservoir），即藏匿在CD4+ T细胞中的病毒以休眠状态存在，既难以被药物清除，又能逃避免疫系统的识别。这一问题长期以来限制了HIV治愈研究的进展。

TCR双特异性疗法的突破

面对HIV潜伏库的挑战，研究人员开发了一种革命性的免疫治疗策略——双特异性T细胞受体（TCR）疗法。这一技术结合了TCR的特异性识别能力与CD3抗体的免疫活化功能，为消灭潜伏感染细胞带来了新的希望。

TCR双特异性疗法的核心在于其独特的“双臂”结构。一侧的高亲和力TCR能够识别潜伏感染细胞表面由HIV病毒抗原片段（如Gag肽）与HLA分子复合体呈现的微量病毒标志；另一侧的CD3抗体则能招募和激活效应性T细胞，将其引导至潜伏感染细胞周围。通过这一机制，即使感染细胞中病毒抗原表达极低，也能被精准捕获并清除。

Immunocore公司在这一领域取得了重要突破，其研发的IMC-M113V是一种针对HIV的双特异性TCR分子。在初步临床试验中，该疗法通过单次静脉注射展现了良好的耐受性和生物活性。数据显示，在剂量≤15微克的情况下，受试者血清中白细胞介素-6（IL-6）水平上升，表明其能够有效激活免疫反应，同时未引发严重副作用。此外，这种疗法设计为与ART联合使用，目标是短期内清除潜伏库，从而摆脱长期服药的依赖。

与传统抗体疗法相比，TCR双特异性疗法的优势在于其能够识别和靶向细胞内抗原，而非仅局限于细胞表面。这一特性使其更适合清除像HIV潜伏库这样“隐形”的感染细胞。更重要的是，该技术的灵活性还为治疗其他病毒性或隐匿性感染提供了可能性。随着技术的逐步完善，TCR双特异性疗法不仅为HIV的治愈带来了突破性的曙光，也有望重新定义慢性感染疾病的治疗范式，为全球数以百万计的患者带来新希望。

“唤醒与清除”：重新定义免疫系统的战斗方式

HIV潜伏库的“隐形”特性使其成为攻克艾滋病治愈道路上的最大障碍，而“唤醒与清除”（Kick and Kill）策略正是为破解这一难题而设计的。这一方法试图通过“唤醒”潜伏的HIV病毒使其暴露，随后利用免疫系统或其他治疗手段将感染细胞“清除”，从而消灭病毒潜伏库。

在“唤醒”阶段，研究人员使用潜伏期逆转剂（Latency-Reversing Agents, LRAs）激活HIV病毒的转录活动，使其从休眠状态转化为复制活跃的状态。目前，已探索的LRA包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如vorinostat）等，它们通过干预病毒的转录抑制机制，使病毒潜伏库细胞产生HIV抗原。然而，这一过程需要确保病毒的激活不会导致新的感染扩散。

接下来的“清除”阶段，则依赖于机体免疫系统的精准打击。通过疫苗接种或免疫增强剂，可以强化T细胞的活性，增强其对潜伏感染细胞的杀伤能力。例如，临床试验中的“RIVER”研究探索了将vorinostat与抗HIV疫苗联合使用的可能性。然而结果显示，与单独ART相比，这一组合疗法未能显著减少潜伏库的规模。这表明当前的免疫应答仍不足以彻底清除这些被激活的感染细胞。

但“唤醒与清除”策略仍然面临潜在毒性和非特异性反应的挑战。许多LRA不仅会激活HIV病毒，还可能影响其他正常基因的表达，从而带来毒副作用。同时，部分被激活的潜伏细胞可能难以完全暴露病毒抗原，导致清除效率不足。尽管如此，“唤醒与清除”策略仍被认为是治愈HIV的重要拼图之一。研究人员正致力于开发更高效、更安全的潜伏期逆转剂，并与其他创新疗法相结合，以提升整体疗效。

广泛中和抗体：跨越多种HIV变异的关键

HIV的高突变率使其能够迅速逃避宿主免疫系统的攻击，并对传统治疗方法产生耐药性。然而，广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs）的发现为克服这一难题带来了新的希望。这些抗体能够识别HIV表面的保守区域，从而对多种不同株的病毒产生中和作用。目前，研究人员正在开发基于bNAbs的疗法和疫苗，以期实现更广泛的保护效果。

在预防和治疗HIV感染的过程中，理解病毒如何与宿主细胞相互作用至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“HIV-1 Env trimers asymmetrically engage CD4 receptors in membranes”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了HIV与T细胞膜上的受体结合的关键步骤，这一研究发现或有望帮助开发治疗HIV感染的新型疗法。

科学家揭示HIV结合宿主机体T细胞的又一奥秘。图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06762-6

目前并没有针对HIV的疫苗或治疗性手段，抗逆转录病毒疗法（ART）能帮助HIV感染者将病毒抑制到无法检测到的水平，但这些患者必须终生服药来控制病情，对于一些患者而言，药物的有效性会随着时间的推移而减弱，如今科学家们知道，HIV能首先通过结合名为CD4的细胞表面受体来感染宿主机体。利用一种称之为低温电子断层扫描（cryo-ET，cryogenic electron tomography）的技术，研究人员首次可视化地观察到了HIV-1如何与携带CD4受体的病毒样颗粒（VLP）相互作用，相关研究揭示了HIV-1和VLP膜蛋白之间的逐步相互作用，包括HIV-1与宿主结合的中间阶段的结构。

研究人员发现了HIV-1和VLP会聚集形成小簇并形成环状结构，当膜结构被分开地更远的时候，HIV-1就会只与CD4结合，当细胞膜靠近时，HIV-1就能与第二个和第三个CD4分子结合，研究人员认为，这三个中间步骤代表了HIV如何自然地与T细胞上的CD4结合。此前研究人员工程化设计了HIV在与一个活两个CD4受体分子结合时的构象状态的原子模型，但他们并不清楚是否这一模型会自然存在，本文对真实膜结构的研究就表明事实的确如此。

通过制造能靶向作用HIV中间构象的抑制剂，研究人员希望在HIV感染宿主细胞之前对此进行干预，这样他们就有一个时间窗口，或许就能特异性地利用抗体和药物来靶向作用这些构象状态，研究人员的目标就是阻断HIV，且并不干预对细胞有益的其它分子。研究者表示，我们

这些新发现不仅增进了我们对HIV传播机制的理解，也为开发新型预防和治疗策略提供了重要线索。随着科学研究的不断深入，我们有理由相信，终结艾滋病的那一天终将到来。