FXI抑制剂：抗凝治疗新星

FXI抑制剂：抗凝治疗新星

血栓性疾病是全球发病率和病死率的主要原因。尽管近十年抗凝治疗取得了突破性进展，传统的维生素K拮抗剂被选择性靶向凝血因子Ⅹa或Ⅱa的直接口服抗凝剂（DOACs）所取代。然而，对于伴发疾病不断增长的人群而言，仍然缺乏令人满意的治疗方案。凝血靶向治疗是一项具有挑战性的任务，因为它干扰了促凝和抗凝活性之间的微妙平衡。流行病学和动物研究已将因子Ⅺ确定为更安全的抗凝潜在靶点，因为因子Ⅺ缺乏或抑制可预防血栓形成，且与少量或无出血相关。

基于接触性止血概念，回顾凝血因子Ⅺ抑制剂开发基本原理、阐述现有FXI抑制剂药理学特征、总结临床试验研究现状，以期为新型抗凝药物研发及临床抗凝治疗提供思路。

凝血因子Ⅺ（FXI）是凝血级联反应中的一个重要成分，主要参与内源性凝血途径的激活。FXI被激活后会转化为FXIa，进一步激活凝血因子Ⅸ（FIX），从而促进凝血酶的生成和血栓的形成。研究发现，FXI在血栓形成过程中起着关键作用，但对正常的止血过程影响较小。因此，抑制FXI活性成为开发新型抗凝药物的重要策略。

FXI抑制剂通过特异性结合FXI或FXIa，阻止其参与凝血反应，从而减少血栓的形成。与传统抗凝药物相比，FXI抑制剂具有以下优势：

1. 出血风险低：由于FXI在正常止血过程中的作用有限，抑制FXI不会显著增加出血风险，这是传统抗凝药物常见的副作用。
2. 选择性高：FXI抑制剂主要作用于凝血途径中的特定环节，对其他凝血因子的影响较小，因此具有更高的选择性和安全性。
3. 长效性：某些FXI抑制剂（如siRNA药物）具有较长的半衰期，可以实现长效抗凝效果，减少给药频率。

目前，多款FXI抑制剂正处于临床试验阶段，其中一些已经显示出良好的安全性和有效性。

RBD4059：全球首个靶向FXI的siRNA药物

瑞博生物自主研发的RBD4059是全球首个进入临床试验的靶向FXI的siRNA药物。该药物基于瑞博生物的RIBO-GalSTARTM肝靶向技术平台开发，通过RNA干扰机制抑制FXI的表达。在I期临床试验中，RBD4059表现出以下特点：

• 强效性：显著降低FXI活性和蛋白质水平超过90%。
• 长效性：具有长达6个月的药效持续时间，有望实现每半年一次的给药频率。
• 安全性高：在研究剂量范围内未发现不良安全信号，显示出良好的安全性和耐受性。

目前，RBD4059的II期临床试验已在欧洲启动，旨在评估其在稳定型冠状动脉疾病患者中的安全性和有效性。

MK-2060：默沙东的双FXI/FXIa抑制剂

默沙东开发的MK-2060是一种新型的双FXI/FXIa抑制剂，专门针对终末期肾病（ESRD）患者。该药物通过同时抑制FXI和FXIa，有效预防血栓性血管事件。临床前研究显示，MK-2060在降低缺血性中风和心血管事件风险的同时，出血风险也有所降低。目前，该药物已在中国获批临床试验，将进一步评估其在ESRD患者中的安全性和有效性。

FXI抑制剂作为新一代抗凝药物，具有广阔的应用前景和临床价值：

1. 改善患者依从性：长效制剂（如RBD4059）可以显著减少给药次数，提高患者的治疗依从性。
2. 扩大适用人群：对于出血风险较高的患者（如老年人、肾功能不全患者），FXI抑制剂提供了一种更安全的治疗选择。
3. 降低医疗成本：通过减少出血相关并发症，FXI抑制剂有望降低整体医疗成本。

尽管FXI抑制剂的研发仍处于早期阶段，但其在临床试验中展现出的潜力已经引起了广泛关注。随着研究的深入和技术的进步，FXI抑制剂有望成为未来抗凝治疗的重要选择，为血栓性疾病的预防和治疗带来新的突破。