专家解读COPD临床亚型：从病理特征到个性化管理

专家解读COPD临床亚型：从病理特征到个性化管理

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其临床表现和病理生理具有显著的异质性。近年来，随着研究的深入，COPD被发现包含多种临床亚型，每种亚型在症状、并发症、治疗反应和预后方面都有所不同。本文将综述COPD的不同临床亚型及其相关疾病过程，为临床提供更加个性化的管理策略。

一、COPD的异质性

COPD是一种具有异质性的呼吸系统疾病，其病理特征在多个方面表现出差异化，包括气道重构的程度、炎症反应、气流分布以及肺泡的肺气肿程度等。这些病理改变导致患者出现进行性加重的气流受限，导致呼吸困难加重、残疾，甚至死亡。此外，COPD患者肺功能也表现出异质性，其肺功能的下降速率与初始第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值的百分比及慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）分级密切相关。这种异质性使得COPD的临床特征变得复杂，在不同患者中，临床特征的发生比例可能各不相同，表明COPD并不是一种单一、简单的疾病，而是一系列多样化病症的集合，因此需实施个体化的治疗和管理策略。随着对COPD异质性的认识加深，GOLD指南对该疾病的定义也逐步演变：2001年强调气流受限的不可逆性；2006年强调COPD可以预防和治疗；2017年指出其受到宿主因素的影响；而到2023年，GOLD指南则强调COPD的异质性及其临床症状、病理改变和生理特征。

二、COPD的临床表型

COPD的临床表型是能反映COPD患者间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、加重、对治疗反应、疾病进展速率或死亡）相关。随着研究的深入，对COPD病因的认识从“有害气体/颗粒暴露”拓展至“多种病因型”。2023年GOLD指南新增了“基于病因的分类”，扩展到非吸烟相关类型。这一新分类为识别COPD的不同病理和生理机制提供了基础，有助于其预防、治疗创新与精准医疗发展。

慢性支气管炎型和肺气肿型COPD

在2001年发布的第一版GOLD未划分肺气肿和慢性支气管炎，但2023年重新强调慢性支气管炎和肺气肿的概念，回归COPD的本质。肺气肿型（红喘型A型）多见于年老、消瘦患者，症状明显但炎症较轻，血气分析中PaO2轻度降低、PaCO2正常或降低。慢性支气管炎型则多见于年轻、肥胖患者，症状和炎症明显，肺气肿较轻，气道阻塞严重，PaO2显著降低、PaCO2增高，常合并呼吸衰竭。研究表明，慢性支气管炎型COPD患者症状更重、肺功能差、生活质量低，死亡风险增加1.3倍。在治疗上，鉴于其急性加重风险高，建议慢性支气管炎型COPD患者使用含吸入性糖皮质激素（ICS）的联合治疗（如ICS/LABA或三联ICS/LABA/LAMA）进行长期维持治疗。

COPD伴有肺间质纤维化

间质性肺异常（ILA）是指在没有已知间质性肺疾病（ILD）的患者中偶然发现的肺间质异常。研究显示，在60岁以上老年人中，ILA的发生率为4%~9%。在COPDGene队列研究中，约有8%的患者被发现存在ILA，其中一半符合疑似ILD的标准，包括CT显示明确的纤维化，用力肺活量（FVC）小于预计值的80%或一氧化碳弥散量（DLCO）小于预计值的70%。这些疑似ILD的患者通常表现出更明显的呼吸道症状，并且死亡率较高，纤维化性ILA(即伴有牵拉性支气管扩张、结构扭曲和蜂窝影)更容易进展，并且与不良预后相关，尤其是在合并肺气肿的患者中。因此，对于影像学结果提示肺纤维化的COPD患者，应进行详细的临床评估和风险分层，并进行持续的监测，以制定个性化的治疗方案，从而改善不良预后的情况。

非吸烟的COPD

在发达国家和发展中国家，非吸烟相关的COPD占比在20%~50%之间。阻塞性肺疾病负担研究强调了非吸烟相关风险因素的重要性，该研究表明，尽管各研究地点的相对风险差异很大，但继吸烟之后，影响最大的风险因素包括教育水平低、职业暴露、低体重指数和结核病史。中国大多数省份男性的吸烟率超过50%，而女性的COPD则主要受被动吸烟、室内外空气污染和职业性颗粒物暴露的影响。非吸烟COPD患者的临床特征显示，男性与女性的特征相似，表现为较多的咳嗽、较少的气促和咳痰量、心血管合并症少见、气流阻塞程度较轻且肺功能下降速率较慢，药物反应尚不明确。非吸烟COPD可能存在多种亚表型，深入了解特定风险因素与临床特征之间的关系及其机制，有助于开发更有针对性的预防和治疗策略。

急性加重型COPD

急性加重型COPD（AECOPD）是指COPD患者在14天内出现呼吸困难、咳嗽和咳痰等症状的加重，可能还伴有呼吸急促和心动过速，其发作通常与呼吸道感染、空气污染或其他引起气道损伤的因素引发的局部和全身性炎症反应增加有关。AECOPD是COPD病程中的危险阶段和关键事件，其加重程度和发生频率严重影响患者的生活质量并缩短患者的生存期。大约有25%的慢阻肺患者的肺功能下降是由于急性加重导致的，而肺功能受损的患者未来进一步急性加重的风险更高。随着COPD病情严重程度增加，急性加重的频率也相应增多，因此又细分了频繁急性加重的亚型，定义为每年发生两次或以上的急性加重。影响COPD频繁急性加重的主要危险因素包括持续的血液嗜酸性粒细胞增高、基线健康状况不佳、胃食管反流、下呼吸道细菌定植以及慢性黏液分泌过多。许多研究已探讨了预测COPD急性加重风险的方法，其中发现核心蛋白和α-巨球蛋白的高水平可以作为频繁急性加重的生物标志物，此外，基于美国SPIROMICS队列开发的定量CT预测模型能够识别出高风险的严重急性加重COPD患者。COPD急性加重期间，肺部微生物的多样性减少，一些细菌属（如嗜血杆菌和莫拉氏菌）与COPD的严重程度、恶化及支气管扩张有明显关系，因此，基于肺部微生物的模型开发，有望更好地预测COPD的急性加重风险并指导靶向治疗。

COPD的炎症亚型

COPD不同的炎症模式统称为炎症亚型。中性粒细胞性COPD的特征是痰液里的中性粒细胞显著增多，而嗜酸性粒细胞数量较少，这种情况主要是由于香烟烟雾、氧化应激、细菌和病毒的作用，导致中性粒细胞的激活和炎症，从而引起皮质类固醇的抵抗及黏液分泌增加。大约10%~40%的COPD患者呼吸道和血液中嗜酸性粒细胞明显增多，与急性加重的风险相关。目前，关于COPD中嗜酸性粒细胞增多的具体机制仍然不太清楚，嗜酸性粒细胞增多这一现象可能反映了肺部存在2型免疫反应。有研究显示，嗜酸性粒细胞增多的COPD患者痰液中IL-5和GM-CSF的水平增高，同时肺部的Th2细胞和ILC2细胞数量增加。根据GOLD 2024的报告，目前缺乏足够证据证明外周血嗜酸性粒细胞可以预测COPD患者的急性加重风险，但建议在使用ICS时参考外周血嗜酸性粒细胞的水平。同时，一些针对炎症性COPD的靶向治疗正在进行临床试验，并取得了良好的成果。

三、COPD的发展过程

COPD是个体在其生命历程中，基因与环境之间复杂且动态的相互作用所导致的结果，即由遗传因素、环境因素、全生命期事件共同作用造成肺组织破坏，从而改变了肺部的正常发育或衰老过程。

遗传因素

目前，已明确与COPD密切相关的遗传风险因素是SERPINA1基因的突变，这导致了α-1抗胰蛋白酶的缺乏。携带PIZZ基因型的人群中，COPD的发病风险增加，发病率约为0.12%。全基因组关联研究(GWAS)发现多种常见变异与COPD易感性相关，包括CHRNA3/CHRNA5/IREB2、HHIP、FAM13A和染色体CYP2A6附近的19q区域。双胞胎研究中，COPD的遗传率被估计为50%。这些研究结果有力地支持了遗传因素在COPD敏感性中的重要角色。

环境因素

吸烟是导致COPD发展的最常见的环境风险因素，其对肺功能的影响甚至可以追溯到胚胎发育期。在妊娠期间，孕妇吸烟可能会对胎儿的肺发育产生不利影响，增加生命后期出现呼吸系统疾病的风险。研究表明，吸烟者的呼吸系统症状和肺功能异常的患病率明显高于不吸烟者，尤其FEV1显著减少，这直接影响了他们的日常生活和健康水平。此外，吸烟者的COPD死亡率也相对较高，这反映了吸烟对整体健康的严重危害。除了吸烟，空气污染物的暴露也是COPD发病的重要因素之一。长期接触有害的空气污染物，例如颗粒物、二氧化硫和氮氧化物，会造成肺部的炎症反应，加剧已有的肺部疾病。因此，除了戒烟之外，改善空气质量和减少污染暴露也是预防和管理COPD的重要措施。

肺功能轨迹

个体在其一生中可能经历不同的肺功能发展轨迹，可大致分为六种类型，其中，早期低于平均水平并呈加速下降的轨迹、长期偏低的轨迹以及低于平均水平的轨迹，与平均组相比，会在53岁时显著增加患COPD的风险。肺功能轨迹会受到产前和早期生命阶段环境暴露的影响，以及成年后各种因素的作用，进而影响呼吸系统的健康，例如产前接触烟草和环境污染物、早产、低出生体重、儿童时期的呼吸道感染和哮喘等，都可能是影响因素。许多在婴儿期经历支气管肺发育不良的青少年和年轻成年人，通常会表现出一定程度的肺功能障碍，包括气道阻塞和气道高反应性等。由于围产期出现的不良呼吸系统状况或慢性儿童呼吸疾病，那些起始时肺功能较差的个体，往往在年轻时无法达到成年人的最大肺功能峰值，这使他们终生患COPD的风险也随之增加。

四、COPD的合并症

大多数COPD患者同时也患有其他慢性疾病，例如心血管疾病、肺癌、骨质疏松、牙周病、睡眠呼吸障碍、胃食管反流病等，这些合并症显著影响COPD患者的预后。心血管疾病是COPD常见的并发症之一,主要包括了缺血性心脏病、心力衰竭、心房颤动，COPD患者死于心脏病的风险高于因呼吸衰竭导致的死亡风险。此外，肺癌与COPD常常共存，无论患者是否有吸烟史，COPD都是肺癌发生的重要的独立危险因素。对于同时患有支气管扩张症的COPD患者，通常有更严重的气道炎症，且恶化的频率和持续时间较长，肺功能损害程度也更大，因此死亡率较高。COPD患者骨质疏松的发生率也较高，椎体压缩性骨折在此类患者中较为常见，随之可能加重脊柱后凸，进一步影响肺功能。同时，COPD患者常伴有牙周病，而牙周治疗能够减少COPD的恶化频率并帮助维持肺功能。合并胃食管反流病的COPD患者更容易出现呼吸道感染和呼吸困难。总的来说，这些并发症与较低的生活质量、频繁住院的风险增加以及更高的死亡率密切相关。

目前,现有的治疗手段尚无法有效阻止或逆转COPD的进展。在年轻的吸烟者中，慢性黏液分泌过多的情况较为普遍，这通常预示着气流阻塞的发生，气道阻塞及慢性呼吸系统症状与COPD的发病和进程密切相关。总的来看，目前的气道阻塞诊断标准对于早期COPD的识别敏感性不足，因此迫切需要尽早识别COPD并采取干预措施，以更有效地阻止疾病的发展。

本文原文来自中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会