霍夫曼重排反应助力DPP-4抑制剂等药物高效合成
霍夫曼重排反应助力DPP-4抑制剂等药物高效合成
霍夫曼重排反应（Hofmann rearrangement）是有机化学中一种重要的转化过程，由德国化学家奥古斯特·威廉·冯·霍夫曼（August Wilhelm von Hofmann）于1881年首次报道。这一反应通过酰胺在次卤酸钠或次溴酸钠的碱性溶液作用下脱去羰基，最终生成少一个碳原子的伯胺。具体步骤如下：
- 酰胺卤代：氮原子上的氢被卤素取代形成N-卤代酰胺。
- 脱卤化氢：在碱的作用下，中间体失去卤化氢，生成不稳定的酰基氮烯。
- 重排生成异腈酸酯：烷基转移至氮原子上，形成异腈酸酯。
- 水解生成伯胺：异腈酸酯在碱性条件下水解，释放CO并生成伯胺。
这一发现不仅丰富了有机合成方法学，还为后续研究提供了重要工具。近年来，霍夫曼重排反应在药物合成领域发挥了关键作用，特别是在DPP-4抑制剂的合成中。
霍夫曼重排反应在药物合成中的应用
Carmegliptin的合成
罗氏研发的DPP-4抑制剂Carmegliptin的合成过程中运用了霍夫曼重排反应。具体合成路线如下：
从化合物28出发，通过霍夫曼重排反应引入手性胺，成功制备得到Carmegliptin。这一过程可以实现近百公斤级的反应规模，展示了霍夫曼重排反应在工业放大合成中的强大能力。
Alogliptin benzoate的合成
Alogliptin benzoate的合成同样采用了霍夫曼重排反应。其手性二级胺由相应的手性酰胺通过霍夫曼重排反应得到。具体合成路线如下：
这一反应在工业放大合成中表现出色，能够稳定地制备出高质量的目标化合物。
其他药物合成中的应用
除了上述两种DPP-4抑制剂，霍夫曼重排反应还在多种药物合成中得到应用。例如，ABT-279的三级胺结构通过霍夫曼重排反应构建，单批次反应能制备得到38.7公斤的产品。此外，DNDI-6148的关键中间体的合成也利用了这一反应，通过筛选合适的氧化剂，实现了克级规模的制备。
技术创新与展望
近年来，随着绿色化学理念的不断发展，研究者们开始探索更加环保和高效的反应体系。2024年，ScienceDirect上发表了一篇关于“胶束介导的霍夫曼重排反应在水环境中应用”的研究。该研究发现，通过胶束的微环境效应，可以在水相中高效进行霍夫曼重排反应，为药物合成提供了新的思路和方法。
这一技术创新不仅提高了反应的原子经济性，还减少了有机溶剂的使用，符合绿色化学的发展方向。未来，随着技术的不断发展，霍夫曼重排反应有望在更多创新药物的研发中发挥重要作用。
结论
霍夫曼重排反应作为有机化学中的经典转化之一，其发现对合成化学及药物开发等领域产生了深远影响。通过深入了解其反应机理和应用案例，我们可以更好地利用这一工具，为新药研发和功能材料制备提供更多可能性。