重大突破：非诺贝特联合UDCA治疗PBC应答率提升至81.4%

重大突破：非诺贝特联合UDCA治疗PBC应答率提升至81.4%

原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，简称PBC）是一种常见的自身免疫性肝病，主要表现为小胆管的慢性免疫性损伤。近年来，随着肝脏疾病谱的改变，PBC的发病率逐年升高，我国疾病流行率已达亚太地区最高水平。目前，熊去氧胆酸（UDCA）是唯一的一线治疗药物，但其应答率仅为60%-70%，仍有30%-40%的患者治疗效果不佳。近日，空军军医大学西京医院韩英教授团队在《美国胃肠病学杂志》上发表的一项最新研究显示，非诺贝特与UDCA联合治疗PBC初治患者，显著提升了患者的生化应答率。

韩英教授团队开展了一项随机、平行、开放标签的临床试验，共纳入117例PBC初治患者。研究团队按照1:1的比例将患者随机分配至仅接受UDCA治疗的单药组和接受非诺贝特每日200 mg加UDCA的联合组，进行为期12个月的治疗随访。研究的主要终点是评估治疗12个月时的巴塞罗那标准生化应答率。

结果显示，在经过连续12个月的治疗后，联合组的生化应答率达到了81.4%，而单药组仅为64.3%，两组间差异具有显著性（P = 0.048）。在12个月时，两组在非侵入性肝纤维化测量和除碱性磷酸酶外的其他生化标志物方面没有差异。联合组的肌酐和转氨酶水平在第一个月轻度上升，随着治疗时间延长自行恢复正常，并在研究结束前保持稳定。非常有意义的是，在肝硬化患者中结果一致。

韩英教授表示，PBC发病机制不清，无法针对病因开展有效防控。同时，目前唯一的一线药物UDCA，仅可使60% ～ 70%的PBC患者达到生化应答。因此，如何提高PBC患者的生化应答率，是PBC 治疗领域的重要科学难题。本研究中所使用的非诺贝特，长期以来是用于降低血脂的药物。但既往研究表明，非诺贝特可降低应答不佳PBC患者的碱性磷酸酶水平，故可将非诺贝特作为PBC的二线治疗药物。本研究打破了PBC临床治疗后1年进行评估的常规做法，创新性地建立了非诺贝特初始联合UDCA治疗的新方案。研究发现，接受初始联合治疗方案的患者，其生化应答出现的时间可由9个月缩短至1个月，UDCA应答率由64%提升至81%，碱性磷酸酶复常率由40%提升至62%。此外，联用非诺贝特的患者其肝肾功水平稳定，即使在肝硬化患者中也未观察到明显的肝肾毒性。由此，认为非诺贝特初始联合UDCA可能是今后PBC治疗的新方向。

事实上，近年来已经有研究提示，将碱性磷酸酶控制在更低的水平，特别是控制在正常范围内，可有效提高患者的长期生存。而本研究中所提出的治疗方案，不仅缩短了生化应答的时间，还提高了碱性磷酸酶的复常率。这表明，联合治疗方案可以作为一种有效的强化治疗方案，有可能使患者获益更多。

创新背后
原发性胆汁性胆管炎的机制不清，治疗药物选择有限，且有30%～40%患者对药物治疗应答不佳，一旦出现疾病进展，10年生存率不足10%。我们针对PBC应答不佳的问题，开展了系列研究，发现非诺贝特可以显著降低应答不佳PBC患者碱性磷酸酶的水平，降低患者肝内炎症水平和临床分期。上述研究成果也作为重要的临床循证依据，支撑国内外指南将非诺贝特推荐为PBC的二线治疗药物。

然而，我们通过研究也发现，部分PBC患者确诊后2年内，即可出现疾病终点事件（死亡、肝移植、肝硬化失代偿），这提示需要进一步强化现有治疗目标，实现疾病生化指标和肝内炎症的早期有效控制。

在上述思路的指引下，我们将非诺贝特从常规的二线药物提前至一线药物使用，即建立了非诺贝特初始联合UDCA的治疗新方案。我们希望能够观察到该方案对改变疾病自然病程和生化指标的影响。最终，我们的研究显示，该方案可既快又好地提高PBC患者生化应答率，特别是在碱性磷酸酶复常方面，显示出了巨大的优势。这为提高PBC患者治疗应答率提供了安全有效的新方案，也发出了中国学者的声音。

此外，韩英教授团队还建立了新的“西安标准”，即UDCA治疗1月后，肝脏生化指标不能满足TBIL≤1×ULN, ALP≤2.5×ULN, AST≤2×ULN的标准，可判断为难治性PBC患者。针对难治性PBC患者需及早发现，尽早加用二线治疗。目前，针对难治性PBC仍有诸多未满足的治疗需求，仍需进行更多临床研究，如治疗新药的研发、干细胞的应用等，以期为难治性PBC的治疗带来新的契机。

韩英教授表示，随着对PBC发病机制的明确，未来可能会有源源不断的新药靶点被研发出来。目前针对PBC治疗的新靶点包括PPARs靶点∂、β、γ及δ受体激动剂等。目前在国外已完成了γ及δ受体激动剂及单纯δ受体激动剂的三期的临床试验，其结果显示，不仅可以有效改善难治性PBC患者的应答，还可以减少患者的瘙痒症状及肝脏硬度。希望今后能有更多新药物能来到中国市场，为我们中国的患者服务。

这一新疗法有望成为PBC治疗的新方向，尤其对于UDCA治疗应答不佳的患者来说，带来了新的希望。