解码罕见病：NOTCH2NLC基因突变与神经元核内包涵体病

解码罕见病：NOTCH2NLC基因突变与神经元核内包涵体病

2024年5月，高尚医学影像诊断中心接诊了一位63岁男性患者，他因突发精神行为异常、撕坏家中物品而就医。进一步检查发现，该患者存在双侧额叶、半卵圆中心、侧脑室旁、胼胝体白质区的异常信号，经诊断为神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease，简称NIID）。

神经元核内包涵体病是一种罕见的慢性进展性神经退行性疾病，其主要特征是在脑部和多种组织细胞中发现嗜酸性核内包涵体。这些包涵体由蛋白质聚集形成，可能干扰正常的细胞功能。该病的临床表现多样且复杂，包括痴呆、癫痫发作、运动障碍等中枢神经系统症状，以及自主神经功能障碍如排尿困难、胃肠道问题等。此外，锥体外系症状如震颤、肌张力障碍也是常见表现。

近年来，研究发现NOTCH2NLC基因的GGC重复扩展突变是NIID的关键病因之一。NOTCH2NLC基因位于人类染色体1p36.13，其5'非翻译区的GGC重复序列在正常人群中通常不超过40次，而在NIID患者中，这一重复次数显著增加，超过60次即具有致病性。值得注意的是，不同临床表现与重复次数存在相关性：以震颤为主要表现的患者GGC重复次数接近60次，帕金森综合征表现的患者在80次左右，认知障碍表现的患者在120次左右，而肌无力表现的患者则可能达到200次。

影像学检查在NIID的诊断中具有重要价值。典型的影像学特征包括皮髓质交界区的曲线样DWI（弥散加权成像）高信号，这种特征性表现被称为“皮质下绸带征”。此外，胼胝体DWI高信号、对称性脑白质病变、皮质肿胀和增强、以及广泛脑萎缩等也是常见表现。然而，仅凭影像学表现难以确诊，还需要结合皮肤活检和基因检测结果。

目前，NIID尚无特效治疗方法，主要采取对症支持治疗。例如，对于癫痫发作可使用抗癫痫药物，对于帕金森综合征可使用多巴胺受体激动剂等。然而，这些治疗措施只能暂时缓解症状，无法阻止疾病进展。在一些表现为亚急性脑炎的病例中，短期大剂量激素冲击治疗可能对减轻脑水肿和改善意识状态有效，但长期疗效尚不明确。

尽管NIID的预后通常较差，但不同类型的患者预后存在差异。儿童型患者平均生存期不超过10年，青少年型患者通常在20岁左右死亡，而成人家族型患者生存期可达40余年。患者常因长期卧床导致的并发症如反复肺炎而死亡。

值得期待的是，随着基因检测和长读长测序技术的发展，对NIID的诊断和发病机制理解正在不断深入。2024年，美国犹他大学和德国图宾根大学的研究团队在《Nature Genetics》上发表研究，通过长读长测序技术发现了与脊髓小脑性共济失调4型（SCA4）相关的GGC重复扩增，这一发现为类似疾病的治疗提供了新的研究方向。未来，随着对NOTCH2NLC基因功能的深入研究，有望开发出针对NIID的特异性治疗方法，为患者带来新的希望。