Cell：吴船团队阐明肠-肝轴调控肠道干细胞稳态

Cell：吴船团队阐明肠-肝轴调控肠道干细胞稳态

胃肠道通过与全身不同内脏器官的沟通协调，对维持全身正常生理机能方面发挥着关键作用。肠-肝轴被普遍认为有着重要的生理病理以及临床意义。通过胆道、门静脉和体循环相互调节，肠-肝轴为肠道和肝脏疾病的治疗提供了许多新的药物靶点。

2024年1月26日，美国国立卫生研究院吴船实验室在Cell期刊发表了一项重要研究，揭示了肠-肝轴通过色素上皮衍生因子（PEDF）调控肠道干细胞（ISC）稳态的机制。

研究团队通过肝切除术和蛋白质组学分析，发现肝源性可溶性因子PEDF作为Wnt信号通路的抑制剂，限制肠道干细胞的扩增。即使在正常生理状态下，PEDF也持续存在于血液循环中，以防止肠道干细胞过度增殖导致肿瘤风险。

此外，研究还发现肠道炎症会增加肝脏LPS负担，从而抑制肝细胞源性PEDF的产生。这种机制形成肠肝轴内的闭环反馈保护效应。在分子机制上，LPS介导的PEDF抑制是通过肝细胞内的HNF4和PPARα进行调节。

值得注意的是，临床用药Fenofibrate（一种PPARα激动剂）往往会引起肠道炎症的副作用。研究团队利用中和PEDF抗体可以大大缓解Fenofibrate所伴随的肠炎副作用，证明了Fenofibrate的肠道副作用是由于其肝脏毒性：通过促进肝源性PEDF的产生，抑制肠道干细胞增殖修复而引起的。同时，与小鼠研究一致，PEDF对人源性肠道干细胞的扩增也有着抑制作用。跟健康人相比，在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）病人当中，血液中PEDF和LPS的水平呈负相关性，病情急性期时血液循环中的PEDF会受到抑制。同时，PEDF与肠道细胞增殖也呈负相关。

这些证据表明，在肠炎病人中，肝脏通过感知肠道来源的危险信号对肠道修复产生调节作用。因此，该研究确立了PEDF作为肠-肝轴信使的独特功能，肠道和肝脏之间的相互作用可以通过PEDF来调整ISC的增殖，从而实现肠道稳态。

尽管研究已经取得了重要进展，但仍有一些问题需要进一步探讨。例如，是否还存在其他肝源性配体调控ISC增殖，以及PEDF是否调节肠道以外部位的干细胞增殖等。

该研究由吴船实验室博士后Girak Kim为论文第一作者，吴船教授为通讯作者。参与该项研究的还有NIH赵可吉教授团队，斯坦福大学王穗教授团队，复旦大学附属中山医院刘韬韬教授团队。

论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00003-5