基因疗法治疗先天性肌无力获重大突破，西湖大学解析关键蛋白结构

基因疗法治疗先天性肌无力获重大突破，西湖大学解析关键蛋白结构

先天性肌无力是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为肌肉力量减弱和低肌张力，通常在出生或婴儿期即显现症状。这种疾病由基因突变引起，影响神经与肌肉之间的信号传递，导致肌肉功能受损。目前，先天性肌无力尚无根治方法，但基因疗法作为前沿治疗方法，正逐渐展现出其巨大的潜力。

基因疗法是一种通过替换、抑制、或增强基因表达来治疗疾病的方法。对于先天性肌无力这类遗传性疾病，基因疗法可以通过纠正或替换异常基因，从根本上解决病因。

最近，西湖大学吴建平/闫浈团队在Nature期刊上发表了一项重要研究成果。他们首次报道了肌营养不良蛋白糖蛋白复合体（DGC）的高分辨结构，这一发现为基因疗法提供了新的思路和方向。

DGC由9个蛋白组分组成，包括四个sarcoglycan（α-、β-、γ-和δ-），dystrophin，dystrobrevin，sarcospan，和两个dystroglycan（α-、β-）。这些蛋白组分共同作用，维持肌肉细胞的结构和功能。研究发现，DGC中的β-、γ-和δ- sarcoglycans形成独特的β-螺旋塔状结构，为其他关键蛋白组分提供支撑位点。这一结构的解析，为理解肌营养不良症的致病机制提供了重要线索。

西湖大学的研究团队从小鼠骨骼肌组织中分离出了天然内源性DGC复合体，并成功解析了其高分辨率结构（分辨率3.2-3.5 Å）。这一突破性发现不仅揭示了DGC的组装机制，还为开发新型基因治疗方法提供了重要线索。

研究发现，与肌营养不良症相关的致病突变大多分布于三个关键区域：ECD塔、α-sarcoglycan以及dystrophin与其他蛋白的作用界面。这些突变会破坏蛋白质内部的互作或影响蛋白稳定性，从而导致疾病的发生。

这一发现为设计更有效的基因治疗方法提供了重要参考。例如，研究团队发现dystrophin蛋白上的CR区域（cysteine-rich domain）是参与DGC组装的核心区域。这一发现为开发针对DMD患者的基因治疗方法提供了新的思路。

目前，基因疗法在先天性肌无力治疗中的应用仍处于研究阶段。尽管如此，一些初步的临床试验已经显示出积极的结果。

例如，针对杜氏肌营养不良症（DMD）的基因治疗临床试验正在进行中。科学家尝试使用简化版的micro-dystrophin来代替全长蛋白。虽然完整递送如此长的基因在技术上十分困难，但通过优化基因载体和递送方法，研究人员已经取得了一些进展。

尽管基因疗法展现出巨大的潜力，但仍面临一些技术和伦理挑战。例如，如何安全有效地将基因递送到目标细胞，如何避免免疫反应，以及如何确保基因编辑的精确性等。此外，基因疗法的高昂成本也是其广泛应用的一个障碍。

基因疗法为先天性肌无力的治疗带来了新的希望。随着科学技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，基因疗法将成为治疗这类遗传性疾病的重要手段之一。然而，这一过程需要时间，也需要科学家、医生和患者共同努力。对于先天性肌无力患者来说，及时的诊断和现有的治疗方法仍然非常重要。