王峰教授解读2024ASCO结肠癌新疗法：ctDNA检测与免疫治疗双管齐下

王峰教授解读2024ASCO结肠癌新疗法：ctDNA检测与免疫治疗双管齐下

在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中山大学肿瘤防治中心王峰教授分享了关于结肠癌低分化治疗的最新研究成果。作为消化道肿瘤内科的学科带头人，王峰教授长期致力于消化道肿瘤的精准化治疗和免疫治疗增效研究，其团队在此次会议上展示了两项重要发现：ctDNA检测在预测复发风险中的应用，以及IBI310联合信迪利单抗的免疫疗法在提高病理学完全缓解率方面的卓越表现。

在一项来自GALAXY研究的最新分析中，研究人员使用了一种根据每例患者肿瘤组织中发现的体细胞变异定制的血液检测来检测手术后的ctDNA（Signatera）。研究纳入了2998例患者，其中1130例接受辅助化疗，1868例仅接受观察。主要终点是无病生存期，定义为手术日期到癌症复发或任何原因死亡日期之间的时间。

研究结果显示，在术后2~10周的分子MRD检测窗口期，2860例患者可获得ctDNA结果；其中369例（12.9%）ctDNA阳性，2491例（87.1%）ctDNA阴性。与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的无病生存率明显较低。

从术后分子MRD检测到6个月时间点的ctDNA动态分析显示，保持ctDNA阳性的患者癌症复发的可能性是ctDNA清除（没有检测到分子MRD）患者的5倍以上。在接受辅助化疗的ctDNA阳性患者中，66.3%的患者实现了ctDNA清除。对于术后ctDNA呈阳性，化疗前ctDNA转为阴性的患者，58%的患者持续清除，而42%的患者最终恢复ctDNA阳性状态。ctDNA持续清除患者的无病生存期明显优于ctDNA暂时清除的患者（24个月无病生存率：90.1% vs. 2.3%）。

在接受辅助化疗的ctDNA阳性患者中，与ctDNA水平降幅不足50%的患者相比，6个月时的ctDNA水平降幅至少50%的患者显示出更好的无病生存（24个月无病生存率：51% vs. 29%）。

ASCO胃肠道肿瘤专家Eng表示：“这是第一个不仅证明ctDNA持续清除的重要性，而且在辅助化疗6个月时ctDNA动态变化超过50%与改善无病生存相关的研究。”

在另一项重要研究中，信达生物的IBI310（抗CTLA-4单抗）联合信迪利单抗（抗PD-1单抗）的免疫疗法在结肠癌治疗中展现出显著疗效。该联合疗法已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，针对可切除的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结肠癌的新辅助治疗。

根据信达生物近日发布的新闻稿，IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗可切除的MSI-H/dMMR结肠癌（cT4或cN+期）患者的随机、对照、多中心3期临床研究（Neoshot），已经于今年3月完成中国首例受试者给药。

IBI310是信达生物自主研发的重组全人源抗CTLA-4单克隆抗体注射液，能特异性结合CTLA-4，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的激活和增殖，提高肿瘤免疫反应。信迪利单抗则是信达生物和礼来公司共同合作研发的抗PD-1单抗，已经在中国获批七项适应症。

T4和N2是MSI-H/dMMR结肠癌重要的预后指标。研究显示，T4和/或N2的MSI-H/dMMR III期结肠癌3年无病生存率约为60%~65%。因此，对于II-III期MSI-H/dMMR结肠癌患者的围手术期治疗手段急需提高。NICHE研究结果已经证实，局部晚期结肠癌接受“抗CTLA-4单抗+抗PD-1单抗”新辅助治疗，术后病理完全缓解能良好地转化为生存获益。

今年3月27日，信达生物宣布Neoshot研究完成首例受试者给药，这是一项探索新辅助免疫组合疗法针对可根治性手术切除MSI-H/dMMR结肠癌的3期临床研究。该研究将对照IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗结肠癌，相较根治性手术后辅助化疗的有效性和安全性。研究的主要终点为病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）。

此前，一项在可切除MSI-H/dMMR结肠癌受试者新辅助治疗的随机、对照、多中心1b期研究中，IBI310联合信迪利单抗组pCR率显著高于信迪利单抗单药组；联合治疗组无受试者因不良反应导致无法手术，未增加额外的安全性风险。信达生物新闻稿表示，该1b期研究数据计划在未来学术大会或期刊上公布。

Neoshot研究的主要研究者、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授表示，目前T4和/或N+期结肠癌根治性手术难度大，创伤范围广，部分患者难以达到R0切除，预后较差。FOxTROT研究结果提示，新辅助化疗在MSI-H/dMMR结肠癌中的疗效欠佳，化疗新辅助术后pCR率约5%。因此亟需有效的新辅助治疗手段降低术前分期，减轻肿瘤负荷，缩小根治性手术切除范围，提高R0切除率，从而改善长期预后。IBI310联合信迪利单抗有望成为新的针对可根治性手术切除MSI-H/dMMR结肠癌的新辅助免疫疗法，在1b期研究中已展现出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。

王峰教授及其团队在2024 ASCO年会上展示的这些最新研究成果，为结肠癌的精准治疗和免疫治疗提供了新的方向和希望。ctDNA检测作为预测复发风险和指导治疗决策的重要工具，有望在未来的临床实践中得到更广泛的应用。而IBI310联合信迪利单抗的免疫疗法则为提高病理学完全缓解率和改善患者预后提供了新的选择。这些创新性的研究不仅展示了中国在肿瘤治疗领域的科研实力，也为全球结肠癌患者带来了新的治疗希望。