日本学者研究发现：贝伐珠单抗可增强EGFR突变肺癌治疗效果

日本学者研究发现：贝伐珠单抗可增强EGFR突变肺癌治疗效果

肺癌是中国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，相关治疗方法的研究进展备受关注。近期，一项日本学者主导的多中心随机3期临床试验，探讨了贝伐珠单抗联合免疫治疗和化疗在晚期非鳞状NSCLC中的应用效果。

免疫治疗已被确定为晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一种治疗选择，大型随机临床试验显示，接受 PD-1/L1 抗体联合化疗的 NSCLC 患者总生存率明显提高。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 特异性单克隆抗体，也被证明联合铂类化疗可使非鳞状 NSCLC 患者受益。在临床前研究中，已经发现靶向 VEGF 通过使肿瘤血管结构正常化，增加 T 细胞浸润，促进树突状细胞成熟和减弱免疫抑制细胞活性，在癌症模型中诱导免疫应答。最近的临床研究也表明，在 PD-L1 抗体中加入贝伐珠单抗可以延长肾癌和肝癌患者的无进展生存期 (PFS)[1，2]。

贝伐珠单抗有望通过阻断血管内皮生长因子介导的免疫抑制，不仅可以提高化疗的疗效，而且可以提高 PD-1/L1 抗体的疗效，但需要进一步的数据来支持这一观点。

近期，日本学者报告了一项多中心随机 3 期临床试验的初步分析[3]，以探讨将贝伐珠单抗加入 PD-1/L1 抗体和铂双药化疗治疗晚期非鳞状 NSCLC 的效果。

图 1：研究截图

研究设计

该研究是一项开放标签的 3 期随机临床试验，在日本 37 家医院开展。研究在 2019 年 1 月 20 日至 2020 年 8 月 12 日期间，招募了无驱动基因突变的晚期非鳞状 NSCLC 患者或接受了至少一种批准的酪氨酸激酶抑制剂治疗的驱动基因突变患者。

纳入患者被随机分配至 2 组：

• 阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞 (APP) ；
• 阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗 (APPB)。

在 4 个周期的诱导治疗后，使用阿替利珠单抗+培美曲塞或阿替利珠单抗+培美曲塞+贝伐珠单抗进行维持治疗，直到出现疾病进展或不可接受的毒性作用，或从方案治疗开始满 2 年。主要研究终点是盲法独立中心评估 (BICR)意向治疗 (ITT) 人群的无进展生存期 (PFS)。

图 2：研究流程

研究结果

• 患者基线特征

2019 年 1 月 20 日至 2020 年 8 月 12 日期间，37 家机构共纳入 412 名患者，按 1:1 随机分配：APP 组 206 名（50%），APPB 组 206 名（50%）。除APPB组 1 例违反药物临床试验质量管理规范的患者外，所有患者均纳入 ITT 人群。纳入患者包括 273 名男性及 138 名女性；中位年龄 67.0 岁（范围: 24-89 岁）。两组患者临床基线特征具有可比性且无统计学差异。

表 1：纳入人群临床基线特征

• PFS 和 OS 结果

随访数据截至 2022 年 3 月 31 日，APP 组 206 例患者中有 174 例（84%）出现疾病进展或死亡事件，APPB 组 205 例患者中有 176 例（86%）出现疾病进展或死亡事件。BICR 评估的中位 PFS 为 APPB 组 9.6 个月，APP 组 7.7 个月（HR 0.86，95%CI：0.70-1.07；p = 0.92)。

亚组分析结果显示，APPB 组与 APP 组的 PFS 在驱动基因阳性患者中具有显著差异(mPFS, 9.7 vs 5.8 个月；HR 0.67，95%CI：0.46-0.98)。共有 208 例患者发生死亡 (APPB 组 99 例 [48%]，APP 组 109 例 [53%])。APPB 组的中位 OS 为 29.4 (95% CI：23.9-34.0) 个月，而 APP 组的中位 OS 为 25.3 (95% CI：21.0-31.1) 个月 (HR 0.86，95% CI：0.65-1.13)。各亚组 OS 均未见明显差异。

图 3：两组患者总体及亚组分析的 PFS（左）和 OS（右）

• 安全性分析

204/206(99.5%)例 APPB 组患者和203/205（99.0%）例APP 组患者发生治疗相关不良事件。常见的治疗相关不良事件包括中性粒细胞计数减少，血小板计数下降，白细胞计数降低，中性粒细胞减少症。与接受 APP 治疗的患者相比，接受 APPB 治疗的患者所有级别的鼻出血 (26% vs. 1%，p < 0.001)、高血压 (35% vs. 3%，p < 0.001) 及蛋白尿 (30% vs. 5%，p < 0.001) 的发生率显著增高。

≥3 级的不良事件中，APP 组贫血高于 APPB 组 (18% vs 11%，p = 0.047)，APPB 组高血压高于 APP 组 (8% vs 1%，p < 0.001)，其他不良事件发生率两组相似。

APPB 组出现 5 例治疗相关不良事件导致死亡（肺炎 3 例，咯血 1 例，胃肠穿孔 1 例，其中咯血和胃肠道穿孔被认为与贝伐珠单抗有关），APP 组 1 例（肺炎 1 例）。

表 2：不良事件总结

注：表中事件为在任意一组中发生率超过 10% 的事件

研究结论

本试验的结果并未显示 APPB 在治疗非鳞状 NSCLC 上优于 APP；然而，在驱动基因阳性的患者中，该方案较 APP显示出更高的 PFS，而耐受性与 APP 相似。

关于研究结果的思考

本研究是首个探讨 PD-1/PD-L1 抗体加铂双药化疗联合 VEGF 抑制剂治疗晚期 NSCLC 疗效的随机 III 期临床试验。研究结果并未显示 APPB 优于 APP 治疗非鳞状 NSCLC。可能解释是，VEGF 介导的免疫抑制可能在晚期非鳞状 NSCLC 的肿瘤微环境中没有发挥突出作用。然而，在驱动基因阳性亚组患者中，APPB 方案延长了 PFS；而对于驱动基因阴性或未知患者，没有显著的效果。研究发现，在 EGFR 突变的 NSCLC 组织中，VEGF 水平相对于未发生突变的 NSCLC 组织升高，这表明在 EGFR 突变阳性和阴性的病例中，VEGF 在肿瘤细胞环境中的功能可能有所不同。因此，抑制 VEGF 可能会改变肿瘤微环境，并增强 PD-1/PD-L1 抗体在 EGFR 阳性晚期非鳞状 NSCLC 中的作用。

IMpower150 试验的探索性分析显示，将 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的 EGFR 突变患者被分配到阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗组 (n = 22) 与卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗组 (n = 28)，结果中位 OS 为 27.8 vs. 18.1 个月。在之前的试验中，先前接受 EGFR- TKI 治疗的 EGFR 突变患者仅占总人群的 6%，并且驱动基因改变并不是一个分配因素。在本试验中，更多的 EGFR 突变患者在 EGFR-TKI 治疗病情进展后被分配到 APPB 组 (n = 51) 和 APP 组 (n = 52)，占总人数的 25%。

此外，本文将驱动基因改变作为分配因素，保证两组患者临床基线特征均衡。在本试验中，在对先前的 EGFR-TKI 治疗产生耐药性的具有 EGFR 突变的患者中，APPB 组中位生存期从 20.5 个月延长至 31.4 个月。ORIENT-31 试验最近报道，将 sintilimab (PD-1 抗体) 和 IBI305(贝伐珠单抗生物类似药) 加入顺铂联合培美曲塞治疗后，EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的 PFS 显著改善，这些患者在先前的 EGFR-TKI 治疗后发生疾病进展。这些结果表明，VEGF 抑制剂增加了 EGFR 突变 NSCLC 对 PD-1/PD-L1 抗体治疗的敏感性；VEGF 抑制剂贝伐珠单抗和 PD-1/PD-L1 抗体的联合使用对 EGFR 突变且先前接受过 EGFR-TKI 治疗的非鳞状 NSCLC 患者有益。

在本试验中，两组患者的中位 OS 都超过了 2 年，这与之前 PD-1/PD-L1 抗体联合化疗的试验相比是有利的。在本试验中有几个可能的优势。首先，与非日本患者相比，日本晚期非鳞状 NSCLC 患者在免疫疗法、化疗或其联合疗法下表现出更好的 OS；其次，本试验的每组中 75% 的患者接受了后续的抗癌治疗，这可能促成了有利的结果；第三，与其他研究相比，本研究纳入了更多的术后复发患者。

然而，鉴于 ALK 融合 (n = 14)、ROS1 融合 (n = 1) 或 BRAF 突变 (n = 1) 的患者数量较少，很难调查治疗的获益程度是否因驱动基因类型而异，因此，对于驱动基因阳性和 EGFR 突变阳性亚组分析的结果应谨慎解释。其次，在本次数据分析截止，OS 数据仍然不成熟，本研究计划一直追踪到 2024 年 3 月以获得更成熟的数据。

参考文献

[1]Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al; IMmotion151 Study Group. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151):a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2019;393 (10189):2404-2415. doi:10.1016/S0140-6736(19)30723-8.

[2]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745.

[3]Shiraishi Yoshimasa, Kishimoto Junji, Sugawara Shunichi, et al. Atezolizumab and Platinum Plus Pemetrexed With or Without Bevacizumab for Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2023, undefined: undefined.

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