慢性尿酸性肾病诊断与治疗
慢性尿酸性肾病诊断与治疗
慢性尿酸性肾病是一种常见的代谢性疾病，与高尿酸血症密切相关。近年来，随着生活方式的变化和人口老龄化，该病的发病率呈上升趋势。本文将详细介绍慢性尿酸性肾病的发病机制、临床表现、诊断方法和治疗原则，帮助读者全面了解这一疾病。
概述
尿酸是一种存在于生物体内的有机弱酸。在生理状态下，人体内的尿酸以尿酸单钠盐的形式存在。尿酸是嘌呤代谢的产物，大部分生物体内的尿酸会在尿酸酶的作用下进一步分解为尿囊素。然而，人类和高级灵长类动物的尿酸酶基因发生突变，导致尿酸酶功能缺失，尿酸成为嘌呤代谢的终产物。值得注意的是，尿酸具有抗氧化作用，对神经系统的发育有重要意义。
尿酸代谢
尿酸的来源主要包括食物嘌呤代谢（约占1/3）和核苷酸代谢（约占2/3）。最终，约2/3的尿酸经肾脏排泄，1/3经肠道排泄。尿酸的稳态取决于产生和排出过程的平衡。大多数成年人的无症状高尿酸血症和痛风患者存在肾脏尿酸排泄的绝对或相对减少。尿酸在肾脏排泄过程十分复杂，至今未完全清楚。尿酸可以100%经肾小球滤过，99%在近端肾小管S1段重吸收，50%在S2段重新分泌，40%在S3段重吸收，最终10%经尿液排出。
肾小管尿酸转运相关蛋白主要包括：有机阴离子转运子家族（URAT1、OAT4和OAT10、OAT1和OAT3）；葡萄糖转运子SLC2A9；多重药物抵抗蛋白（MRP4、ABCG2）；其他相关转运子（钠/磷共转运子NPT4）。
高尿酸血症分型
根据24小时尿尿酸和尿酸排泄分数，高尿酸血症可分为4型：
- 肾脏排泄不良型：24小时尿尿酸≤600mg（3.57mmol），且FEUA＜5.5%；
- 肾脏负荷过多型：24小时尿尿酸＞600mg（3.57mmol），且FEUA≥5.5%；
- 混合型：24小时尿尿酸＞600mg（3.57mmol），且FEUA＜5.5%；
- 其他型：24小时尿尿酸≤600mg（3.57mmol），且FEUA≥5.5%；
高尿酸血症与痛风流行病学
研究显示，高尿酸血症的发病率显著增加。例如，某医院的流行病学调查显示，从2009年到2019年，高尿酸血症的发病率从11.1%上升至18.7%。中国成人痛风患病率约为3.0%-4.0%。
高尿酸血症与痛风、CKD关系
基因、环境或肾脏有机阴离子转运子等异常，可导致高尿酸血症。高尿酸血症与痛风、高血压、CKD、CVD等密切相关。高尿酸血症促进血管平滑肌增殖，导致肾小球前小动脉管壁增厚、肾小球内高压力；同时也会引起足细胞损伤、小管间质纤维化、肾素表达增加、NOS分泌减少等。尿酸盐晶体沉积于肾小管导致小管腔堵塞、小管上皮细胞损伤，沉积肾间质导致间质炎症反应。上述病理过程，最终导致肾脏损伤，诱发慢性尿酸盐肾病。
慢性尿酸性肾病临床表现
患者通常有长期高尿酸血症，常合并痛风反复发作、痛风石形成、关节变形，部分患者合并肾结石。早期肾脏损害表现隐匿，多为尿液浓缩功能下降。尿常规通常无明显有形成分，尿蛋白阴性或微量，逐渐出现肾衰竭。早期GFR正常时，尿酸排泄分数明显增加（正常在7.25%±2.98%）。
患者常合并其他系统疾病。
慢性尿酸性肾病病理特征
慢性尿酸性肾病表现为髓质小管内和/或间质微小尿酸盐结晶沉积，由中心针状裂隙和周围反应细胞（包括合胞体样巨细胞、上皮样巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）组成。可出现不同程度肾小管间质纤维化。肾小球病变可表现为系膜基质增生和基底膜呈双轨样改变。在酒精固定或冷冻切片中可以看到尿酸盐的针状或羽毛状双折射晶体，这些晶体在石蜡包埋组织的加工过程中溶解，然后出现针状裂缝。
诊断和鉴别诊断
ACR/EULAR痛风分类诊断标准。尿酸结晶（MSU）及痛风关节尿酸盐沉积影像学检查。结合典型的病史和辅助检查，可诊断慢性尿酸性肾病。明确高尿酸血症与肾脏病先后顺序（往往较困难），需排除其他肾脏疾病。通常为临床诊断，临床鉴别困难时行肾穿刺活检。
治疗原则和药物选择
治疗原则
2019年中国高尿酸血症与痛风诊疗指南指出无症状高尿酸血症患者出现下列情况时可开始降尿酸药物治疗：血尿酸水平≥540umol/L 或血尿酸水平≥480umol/L且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害（CKD2期及以上分期）。建议无合并症患者血尿酸水平控制在＜420umol/L；伴合并症时建议控制在＜360umol/L。
对于伴痛风发作的高尿酸血症治疗，建议当血尿酸≥480umol/L时开始降尿酸药物治疗，控制目标为血尿酸＜360umol/L；但如患者伴其他心血管疾病高危因素或痛风性关节炎、慢性肾脏疾病及痛风发作频繁，血尿酸≥420umol/L时即需积极治疗，控制目标为血尿酸＜300umol/L。同时本指南强调降尿酸治疗应在痛风急性发作完全缓解后2～４周开始；正在进行降尿酸治疗的急性发作患者不建议停药。当然，血尿酸水平的控制也存在下限，有研究指出低尿酸血症是健康人发生肾功能异常的危险因素，不建议将血尿酸水平长期控制在＜180umol/L。
治疗药物
对于高尿酸血症和痛风发作间歇期、慢性期的治疗主要包括降尿酸治疗和碱化尿液。指南推荐选择药物时要充分考虑其适应证、禁忌证及高尿酸血症的临床分型，使用时以小剂量起始、缓慢加量、逐渐达标为原则。推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸的一线用药，推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸的一线用药，单药足量足疗程治疗未达标者可考虑联合用药。
- 别嘌醇：是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制尿酸生成，但在我国人群中使用时其超敏反应发生率较高，一旦发生致死率可高达30％。已证实别嘌醇超敏反应和HLA-B∗5801有明显相关性，汉族人群携带该基因型的频率较高。因此，建议在中国人群开始别嘌醇治疗前应进行HLA-B∗5801基因检测。
- 非布司他：是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，由于其具有肝肾双通道排泄的特点，可用于肾功能不全的患者。关于非布司他的心血管安全性问题目前主要基于在痛风合并心血管疾病患者中非布司他和别嘌醇的心血管安全性（CARES）研究结果，但对CARES研究的设计及结果解读还存在较多争议。同时在亚裔人群中目前并无充分证据支持非布司他可增加心源性猝死风险，因此本指南仍推荐非布司他为痛风患者的一线用药，推荐起始剂量为20mg/d，2～４周血尿酸水平仍未达标可增加20mg/d，最大剂量为80mg/d。
- 苯溴马隆：通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白 １（URAT⁃１）抑制肾小管尿酸重吸收，以促进尿酸排泄，对肾脏排泄不良型较为适用。本指南推荐起始剂量为25mg/d，２～４周血尿酸水平未达标可增加25mg/d，最大剂量为100mg/d。
- 碱化尿液：在使用促尿酸排泄药物时，是否需要碱化尿液目前也存在争议，2020年 ACR指南指出目前尚无充分证据支持在使用促尿酸排泄药物时需常规检测尿尿酸水平及碱化尿液。但在已知有肾结石或中重度肾功能不全（CKD3期及以上分期）患者中不宜使用促尿酸排泄药物。而本指南在推荐意见提出高尿酸血症和痛风患者碱化尿液的必要性，指出高尿酸血症和痛风患者最佳晨尿PH值为6.2～6.9，过低会使肾结石发生率增高，过高虽可增加尿尿酸溶解度，但也会增加钙盐结石发生率。临床上常用于碱化尿液的药物为碳酸氢钠、枸橼酸制剂，常用使用方式为口服，剂量为0.5～1.0ｇ，频率为每日３次。
急性发作期的抗炎镇痛治疗及降尿酸治疗初期的预防
一旦痛风急性发作，应尽早开始抗炎镇痛治疗，EULAR推荐治疗时间为痛风发作12ｈ内，中华医学会风湿病学分会推荐治疗时间为痛风发作24h内 。痛风急性发作期治疗主要包括小剂量秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAID）、全身应用糖皮质激素。
生活方式和饮食管理
- 保持健康的生活方式：包括控制体重、规律运动；限制酒精及高嘌呤、高果糖饮食的摄入；鼓励奶制品和新鲜蔬菜的摄入及适量饮水；不推荐也不限制豆制品（如豆腐）的摄入。
- 知晓并终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围：血尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风相关合并症发生、发展的根本原因。所有患者需知晓要终生将血尿酸水平控制在理想范围（240～420umol/L），并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物。
- 了解高尿酸血症和痛风的危害，筛查及监测相关并发症，控制合并症：高尿酸血症和痛风是慢性代谢性疾病，可损害多个靶器官，应及早监测，从而达到早期诊断及治疗的目的。此外，痛风与多种疾病互为因果，如CKD、心血管疾病及糖尿病等，控制好相关合并症对痛风的预防与治疗也至关重要。
- CKD的一体化治疗，延缓CKD进展、预防和治疗CKD并发症。
本文原文来自360doc.com