渐冻症研究突破：从SOD1突变到首个靶向药物上市

渐冻症研究突破：从SOD1突变到首个靶向药物上市

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种进行性的、致命的神经退行性疾病，俗称“渐冻症”。患者会逐渐失去运动能力，最终导致呼吸衰竭。ALS的发病机制复杂，涉及多种遗传和环境因素。近年来，科学家们在揭示ALS发病机制方面取得了重要突破，其中SOD1基因突变的研究尤为引人注目。

1993年，科学家首次发现铜锌超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变与ALS有关，这一发现为理解ALS的发病机制开辟了新的途径。SOD1是一种重要的抗氧化酶，负责清除细胞内的自由基。目前，已发现超过200种SOD1突变与ALS相关，其中G93A突变是最常见的类型之一。

2024年11月，武汉大学梁毅团队与中国科学院上海有机所刘聪团队在《Science Advances》上发表重要研究成果，揭示了SOD1突变体H46R和G85R通过激活细胞铁死亡诱发ALS的新机制。研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了这两种突变体的高分辨率三维结构，发现它们具有不同于野生型SOD1的纤维核心结构。

进一步研究发现，这些突变体纤维能够显著诱导细胞内源性SOD1聚集，导致线粒体功能紊乱，并激活由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）调节的神经细胞铁死亡通路。铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式，与氧化应激密切相关，被认为是ALS发病的重要机制之一。

Nrf2/ARE信号通路是细胞内重要的抗氧化防御系统。在ALS患者中，Nrf2和其负调节蛋白Keap1的表达降低，导致抗氧化能力下降，氧化应激加剧。最近的研究表明，通过抑制Keap1/Nrf2蛋白-蛋白相互作用，可以增强Nrf2的活性，从而减轻ALS症状。

美国西北大学国际纳米技术研究所的研究团队开发了一种新型蛋白质模拟聚合物，能够精确靶向Keap1/Nrf2相互作用，为ALS治疗提供了新的思路。这种聚合物能够稳定Nrf2蛋白，增强细胞的抗氧化能力，从而保护神经元免受氧化应激的损伤。

基于SOD1突变机制的研究，首款针对SOD1-ALS的反义寡核苷酸药物Qalsody（tofersen）已获得美国FDA批准上市。该药物通过靶向SOD1 mRNA，降低突变SOD1蛋白的表达，从而延缓疾病进程。Biogen公司正在开展一项名为ATLAS的III期临床试验，旨在评估Qalsody在无症状SOD1突变携带者中的预防效果，预计将于2027年公布结果。

ALS是一种复杂的疾病，其发病机制涉及多个信号通路的异常。近年来，随着对SOD1突变和Nrf2/ARE通路研究的深入，我们对ALS的理解不断加深，也为开发更有效的治疗方法带来了新的希望。未来，通过精准医疗和多靶点治疗策略，我们有望实现ALS的早期预防和有效控制。