UPR调控机制助力肿瘤生长，靶向治疗或成新突破

UPR调控机制助力肿瘤生长，靶向治疗或成新突破

内质网应激（ER stress）是细胞在面对各种压力时的一种重要反应机制，而未折叠蛋白反应（UPR）则是内质网应激的核心调控途径。近年来，越来越多的研究表明，内质网应激和UPR在肿瘤发生、发展以及治疗抵抗中发挥着关键作用。因此，从内质网应激的角度探讨肿瘤的生物学特性，不仅具有重要的科学意义，也可能为临床治疗提供新的思路。

内质网（ER）是细胞内蛋白质合成、折叠和修饰的重要场所。在正常生理条件下，内质网通过精密的调控机制确保蛋白质的正确折叠和功能。然而，在肿瘤微环境中，多种因素可以破坏内质网的稳态，引发内质网应激。这些因素包括：

• 缺氧：肿瘤组织中常存在缺氧区域，缺氧会干扰内质网中蛋白质的氧化折叠过程，导致未折叠蛋白的积累。
• 营养缺乏：肿瘤细胞的快速增殖导致局部营养供应不足，影响蛋白质的合成和修饰。
• 活性氧（ROS）积累：氧化应激会影响内质网的氧化还原状态，干扰蛋白质折叠。
• 低pH环境：肿瘤微环境中的酸性条件也会影响内质网的功能。

这些应激因素激活了未折叠蛋白反应（UPR），通过三个主要分支（IRE1α、PERK、ATF6）来应对内质网应激。在肿瘤中，UPR不仅是一种保护性机制，还被肿瘤细胞利用来促进其生存和增殖。

IRE1α：调控tRNA片段生成的新发现

IRE1α是UPR的关键传感器之一，通过其激酶和核糖核酸酶活性调控基因表达和细胞命运。近年来，一项突破性研究揭示了IRE1α在内质网应激条件下切割特定tRNA，生成具有生物学功能的片段，从而促进癌细胞增殖的新机制。

研究发现，在不同生物中，IRE1α同源物在内质网应激条件下选择性地在同一位点裂解tRNAGly(GCC）的反密码子环，生成具有生物学功能的5′-tRH-GlyGCC片段。该片段通过与核糖核蛋白HNRNPM和HNRNPH2结合，在细胞核内调控靶基因mRNA的选择性剪接，从而促进癌细胞的增殖。这一机制展示了tRNA片段在细胞应激反应中的保守功能，表明它们不仅是应激的反应标记物，还在细胞适应和癌症生长中发挥着重要作用。

PERK：调控蛋白质合成与氧化应激

PERK是UPR的另一个重要分支，通过磷酸化翻译起始因子eIF2α来调节蛋白质合成。在肿瘤中，PERK通过以下机制促进肿瘤发展：

• 抑制整体翻译：通过eIF2α的磷酸化抑制整体蛋白质合成，减少未折叠蛋白的积累。
• 增强自噬作用：PERK激活自噬途径，帮助细胞清除受损的蛋白质和细胞器。
• 调控氧化应激：PERK通过ATF4和NRF2促进抗氧化反应，帮助细胞应对氧化应激，促进肿瘤转移。

ATF6：增强内质网功能

ATF6通过激活转录因子，增强内质网的折叠能力和脂质合成，帮助细胞应对内质网应激。在肿瘤中，ATF6通过以下方式发挥作用：

• 上调分子伴侣：增加BiP等分子伴侣的表达，帮助蛋白质正确折叠。
• 促进血管生成：通过调控VEGF等因子，促进肿瘤血管生成。
• 抑制凋亡：通过抑制CHOP等凋亡相关基因，增强细胞存活。

内质网应激和UPR在肿瘤治疗抵抗中扮演重要角色。化疗、靶向治疗和免疫治疗等抗肿瘤治疗手段往往通过诱导内质网应激来杀死肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞可以通过激活UPR来适应这些应激，从而逃避治疗。

例如，PERK通过调控氧化应激反应，帮助肿瘤细胞在转移过程中存活。IRE1α则通过调控基因表达，增强肿瘤细胞的适应性。这些机制使得肿瘤细胞能够在不利的微环境中生存，形成治疗抵抗。

针对UPR的药物研究正在积极开展，为克服肿瘤治疗抵抗提供了新的希望。目前研究较多的靶点包括：

• IRE1α抑制剂：如KIRA8、AMG-18等，已在多发性骨髓瘤等模型中显示出疗效。
• PERK抑制剂：通过抑制eIF2α的磷酸化，增强肿瘤细胞对治疗的敏感性。
• ATF6抑制剂：通过抑制其转录活性，减少分子伴侣的表达。

这些药物与传统化疗或靶向治疗联合使用，可以增强治疗效果，克服治疗抵抗。然而，这些药物仍处于临床前或早期临床研究阶段，需要进一步的临床试验来验证其安全性和有效性。

内质网应激和UPR在肿瘤中的复杂作用为我们提供了新的研究方向和治疗策略。通过深入理解这些机制，我们有望开发出更有效的抗肿瘤药物，克服治疗抵抗，提高患者的生存率。未来的研究需要进一步探讨UPR各分支在不同肿瘤类型中的具体作用，以及如何通过精准医疗策略靶向这些通路。