最新研究揭示丹参活血化瘀分子机制，为传统中药提供科学依据
最新研究揭示丹参活血化瘀分子机制，为传统中药提供科学依据
导读：丹参作为传统中药，在心血管疾病治疗中应用广泛。最新研究揭示了丹参中主要活性成分酚酸和丹参酮的活血化瘀机制，为现代医学理解传统中药提供了科学依据。
血瘀证（BSS）是东亚传统医学中描述心脑血管疾病等病理状态的基本概念，其特征是血液循环不畅。临床表现为疼痛、肿块、出血、面色暗紫色等症状，常见于冠心病、中风、肿瘤、高血压、高脂血症和类风湿性关节炎等患者。
现代医学研究表明，BSS与血管内皮细胞损伤、炎症反应、凝血功能异常、血脂异常和加速红细胞衰老等因素相关。丹参（SM）是一种常用中药材，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效，在心血管疾病治疗中广泛应用，同时也用于治疗癌症、骨质疏松症、肝脏、妇科和慢性肾脏疾病。
近日，《JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY》发表了一篇题为“Bioactive components and molecular mechanisms of salvia miltiorrhiza Bunge in promoting blood circulation to remove blood stasis”的论文。该论文综述了丹参治疗血瘀证的生物活性成分，并从分子机制上阐明了其潜在靶点和信号通路。
图2 酚酸和丹参酮类的活血化瘀作用机制
酚酸和丹参酮的生物活性
酚酸是丹参的主要水溶性成分，已分离出50多种，如丹参素（DSS）、丹酚酸A（SalA）、丹酚酸B（SalB）、原儿茶醛（PA）、迷迭香酸（RA）和咖啡酸（CA）。
丹参酮具有二萜醌结构，并具有独特的活性。至今已从丹参中分离出40多种丹参酮成分，可分为两类。一类含有邻位醌结构，例如丹参酮IIA（Tan IIA）、隐丹参酮（CTS）和二氢丹参酮（DHT）。另一类含有对醌结构，例如异丹参酮I、异丹参酮IIA和异隐丹参酮。
酚酸和丹参酮具有广泛的活血化瘀作用，机制见图2。
酚酸和丹参酮活血化瘀的作用机制：保护血管内皮
内皮细胞具有关键的生理功能，如控制血管通透性、分泌血管舒张因子、调节炎症和免疫反应等。当内皮细胞受损时，会导致内皮结构和功能的紊乱，从而引发BSS。因此，改善内皮功能是酚酸和丹参酮对抗BSS的作用机制之一（图3）。
研究发现，这些化合物通过抑制NADPH氧化酶、NOX-2、NOX-4、p22phox、p47phox、c-Src、Akt、ERK1/2、LOX-1、TLR4/MyD88/NF-κB和MKK3/6-p38 MAPK-ATF2等靶点，同时促进Nrf2/HO-1通路和PXR的激活，从而减轻内皮氧化应激损伤。它们还抑制TLR4/MyD88/NF-κB、JNK、AP-1、NIK/IKK（NF-κB-诱导激酶-κBα激酶）、ERK、CD（分化）40和JAK（Janus激酶）/STAT1途径。
此外，酚酸和丹参酮还能增强通过激活ERα和AMPK（一磷酸腺苷活化蛋白激酶）/PI3K/Akt途径的eNOS活性，同时抑制精氨酸酶活性和NF-κB激活。它们还能降低ETA和ECE-1（内皮素转换酶-1）的表达并增加ETB的表达，最终调节内皮细胞中的NO/ET-1水平。
综上所述，丹参酚酸和丹参酮保护血管内皮的作用机制主要有三点：
- 通过增强抗氧化能力减少内皮细胞的氧化应激。
- 通过抑制促炎来减轻炎症损伤细胞因子表达。
- 通过调节NO和ET-1的水平改善内皮功能。
图3 酚酸和丹参酮保护血管内皮的主要靶点和信号通路
酚酸和丹参酮活性化瘀的作用机制：调节凝血和纤溶系统
内皮功能障碍引起的凝血纤溶系统失衡是导致BBS的原因之一。激动剂诱导的信号因子聚集在血小板活化过程中，刺激了血小板形态的变化，如P-选择素和整合素的功能上调αIIbβ3。因此，维持血小板稳定和保持凝血纤溶系统的平衡对改善BBS具有重要意义。
丹参酚酸类成分和丹参酮IIA通过多种途径调节凝血和纤溶系统（图4）。它们可以降低COX-2、P-选择素的表达，抑制P2Y12受体、磷酸二酯酶（PDE）和ERp57等靶点的活化。它们还具有抑制整合素αIIbβ3激活、Ca2+动员以及AA释放的能力。这些调节作用有助于维持TXA2/PGI2平衡并增加cAMP水平。
此外，丹参酚酸类成分和丹参酮IIA还参与了多种信号通路的调节，包括NF-κB、ERK-AP-1、p38 MAPK、PI3K和MKK4/JNK2信号通路。这些通路在丹参酚酸和丹参酮的作用下受到调控，以实现其抗凝和纤溶的效果。
根据这些结果，研究者总结道，丹参酚酸和丹参酮对凝血和纤溶系统的调节机制主要表现在两个方面：第一，通过降低炎症因子的表达和抑制血小板活化来增强抗凝和纤溶能力；第二，通过参与多种信号通路的调节来维持凝血和纤溶系统的平衡。
图4 酚酸和丹参酮通过多种途径抑制血小板活化和聚集
酚酸和丹参酮活性化瘀的作用机制：扩张血管
血管扩张有助于降低血管阻力，增加血液流量，从而预防血栓形成，这是改善BSS发病率的有效措施。药理学研究结果显示，酚酸和丹参酮刺激血管舒张的作用机制主要包括NO/环状鸟苷单磷酸和PGI2/cAMP途径（内皮依赖性），以及Ca2+通道的阻断与钾的开放。
SalB、Tan IIA和CTS可以增强eNOS活性，增加NO生成，从而扩张血管。特别是Tan IIA和CTS通过激活ER信号通路发挥血管舒张活性。此外，酚类药物的其他血管舒张途径也在图中有所补充，例如丹参酚酸和丹参酮的途径（图5）。
图5 酚酸和丹参酮介导血管扩张的作用机制
其它作用机制
在血脂调节方面，血脂异常可能引发血液流动受阻以及炎症反应，从而形成BSS。然而，研究表明，丹酚酸A和二氢丹参酮可以有效地降低甘油三酯、总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇的水平，进而对血脂异常产生积极的影响。
在改善血液流变方面，血液流变学障碍是BSS的重要特征之一。这种障碍主要关联到全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集性以及红细胞变形能力等关键因素。研究表明，葡聚糖诱导的微循环紊乱会导致全血粘度和血浆粘度增加，但丹酚酸B和迷迭香酸的混合物却能有效地逆转这种现象。
此外，口服水溶性提取物成分，如含有丹参素和丹酚酸B的药物，能够改善红细胞变形指数、聚集性、红细胞流动阻力和血液粘度等方面的异常。这些实验结果进一步揭示了丹参酚酸和丹参酮在调节BSS相关的血液流变学异常方面的重要作用。
结论
本文旨在全面梳理丹参在治疗血瘀证过程中的生物活性成分，并从分子层面深入剖析其潜在作用靶点和信号通路。
研究结果表明，丹参中的酚酸和丹参酮可能发挥协同作用，针对不同的信号通路，进一步科学地阐述了丹参在活血化瘀方面的作用机制。本研究为现代医学领域深入认识丹参的药理作用提供了重要参考。