胆汁酸会加剧肝癌，膳食补充剂可以缓解这种状况
胆汁酸会加剧肝癌，膳食补充剂可以缓解这种状况
索尔克研究所的科学家发现，去除胆汁酸生成蛋白 BAAT 并添加胆汁酸 UDCA 可控制肝癌小鼠的肿瘤生长；UDCA 膳食补充剂可能是改善肝癌患者预后的快速解决方案
2025 年 1 月 14 日
免疫疗法是一种现代癌症治疗方法，利用患者自身的免疫系统来帮助对抗肿瘤。它在治疗许多不同器官系统的癌症方面产生了令人难以置信的影响，包括肺癌、肾癌和膀胱癌——但对于其他癌症，如肝癌，这种疗法的效果要差得多。这种差异尤其令人担忧，因为过去 40 年里肝癌发病率几乎增加了两倍。
为了了解免疫疗法为何在治疗肝癌方面效果较差，索尔克研究所的科学家仔细研究了免疫系统和肝脏之间的相互作用。在研究小鼠和人类肝脏肿瘤时，他们发现肝脏中的某些胆汁酸会影响抗癌免疫细胞（称为 T 细胞）的活性。
研究人员发现了几种与 T 细胞功能受损和肿瘤生长相关的肝胆汁酸，并且能够通过阻止其产生来成功阻止肿瘤生长并缩小现有肿瘤。他们还发现一种特定的胆汁酸——熊去氧胆酸 (UDCA)——对肝脏中的 T 细胞活性有积极影响。事实上，通过饮食补充剂提高这种胆汁酸的水平足以控制肝癌小鼠的肿瘤生长。由于这些补充剂已经可以商业化并用于帮助治疗其他肝脏疾病，研究人员希望 UDCA 可以纳入肝癌治疗计划，使免疫疗法对这些患者更有效。
这项研究结果发表于科学9年2025月XNUMX日，有助于解释为什么免疫细胞在不同的肿瘤环境中表现不同，并为改善肝癌治疗和免疫疗法提供几个新的分子靶点。
一位携带着 UDCA 等补充剂的科学家爬上梯子，前往含有被胆汁酸包围的肿瘤的肝脏。
信用：索尔克研究所
“器官特异性特性和过程如何影响免疫反应？”教授问道苏珊·凯奇他是这项研究的资深作者，也是索尔克研究所 NOMIS 免疫生物学和微生物发病机制中心主任。“肝脏具有特别独特的环境，但我们并不真正了解它是如何影响免疫细胞和癌细胞的。通过研究这些肝脏特异性特征，我们已经确定了几种调节胆汁酸、改善 T 细胞性能和改善患者预后的潜在方法。”
肝脏产生 100 多种不同的胆汁酸，这些胆汁酸在肠道中移动，在消化过程中发挥重要作用。T 细胞要想对抗肝脏中的癌症，就必须围绕这些胆汁酸发挥作用。先前的研究表明，胆汁酸过量可能表明健康状况不佳并加剧癌症，但由于大多数研究未能区分每种胆汁酸的影响，因此它们在癌症中的具体作用仍不清楚。
“考虑到 T 细胞在不同器官、组织和肿瘤中的表现如何不同，我们处于一个有利的位置来寻找优化癌症治疗的方法，”Kaech 实验室前博士后研究员、现任马萨诸塞大学陈医学院助理教授 Siva Karthik Varanasi 表示。“通过采用这种独特的方法，我们能够看到肝脏中的胆汁酸极大地影响了 T 细胞的工作能力，因此可能是一个有用的治疗靶点。”
为了探索肝肿瘤环境的独特特征，索尔克研究小组首先对人类肝癌活检中存在的胆汁酸进行了分类。他们发现肝肿瘤样本的结合胆汁酸水平升高，然后询问这类胆汁酸是否直接导致癌症发展。在去除一种名为 BAAT 的产生结合胆汁酸的蛋白质后，他们发现小鼠的肿瘤负担减轻了——这是一个强有力的指标，表明调节肝癌患者的 BAAT 水平可能会改善他们对免疫疗法的反应。
接下来，他们分离出 20 种不同的胆汁酸，以观察它们对 T 细胞健康的影响。初级胆汁酸几乎没有影响，只有一种叫做 TCDCA 的胆汁酸除外，它会引起氧化应激——一种会导致细胞和组织损伤的分子失衡。次级胆汁酸的影响要大得多，其中两种胆汁酸的影响尤其显著：LCA 和 UDCA。
LCA受损T 细胞通过引起内质网应激来发挥作用，此时细胞无法再正确折叠和修改蛋白质。UDCA改善T 细胞功能，促进免疫细胞向肝脏的募集。饮食补充 UDCA 足以控制肝癌小鼠的肿瘤生长，为提高肝癌患者的免疫治疗效果提供了一种易于转化的方法。
从左至右：Susan Kaech 和 Siva Karthik Varanasi。
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信用：索尔克研究所
这些发现可能会影响肝癌治疗的未来，表明降低 BAAT 和增加 UDCA 可以控制肿瘤生长并提高 T 细胞和免疫治疗的疗效。
“在将我们的研究成果转化为临床应用方面，我们已经迈出了一大步，因为 UDCA 补充剂已经用于治疗肝病，下一步很容易在肝癌中进行测试，”同时担任索尔克 NOMIS 主席的 Kaech 说道。“我们非常高兴能够探索肠道微生物群在所有这些方面的作用，因为胆汁酸是其中的重要组成部分——我们如何操纵微生物群中的‘好’细菌和‘坏’细菌来进一步调节胆汁酸水平？肝癌期间微生物群如何变化？益生菌可以成为一种治疗方法吗？”
除了探索有助于治疗肝癌的饮食和微生物组操控方法外，该团队还想知道是否可以通过靶向 BAAT 来治疗其他疾病。他们已经相信，慢性肝病和肥胖症可能受益于结合胆汁酸的同样减少。
其他作者包括 Dan Chen、Melissa Johnson、Kathryn Lande、Michael LaPorta、Filipe Hoffmann、Thomas Mann、Eduardo Casillas、Kailash Mangalhara、Varsha Mathew、Ming Sun、Yagmur Farsakoglu、Timothy Chen、Bianca Parisi、Shaunak Deota、H. Kay Chung、 Satchidananda Panda、阿普丽尔·威廉姆斯和索尔克的杰拉尔德·沙德尔；加州大学圣地亚哥分校的 Jin Lee、Yingluo Liu、Cayla Miller 和 Gen-Sheng Feng；加州大学圣地亚哥分校和桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的 Souradipta Ganguly 和 Debanjan Dhar；桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的 Marcos Teneche、Aaron Havas 和 Peter Adams；哥伦比亚大学的艾萨克·詹森和唐娜·法伯；纪念斯隆凯特琳癌症中心、威尔康奈尔医学研究生院和帕克癌症免疫治疗研究所的 Andrea Schietinger；以及达特茅斯学院的马克·桑德鲁德。
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (NCI CCSG: P30 014195、S10-OD023689、P30 AG068635、P30 CA014195、P01 AG073084、R01 CA240909-04、R21 AI151562、F31CA278581、CCSG Grant P30CA23100、R01DK137061、R01DK133930、DK120515、R01AI143821、R01AI164772、U01AI163063)、Waitt 基金会、Helmsley 慈善信托基金、查普曼基金会、癌症研究所、国家癌症中心、NOMIS 基金会、Salkexcellerators 奖学金、Damon Runyon 奖学金、Audrey Geisel 捐赠主席的支持生物医学科学、奥特曼临床转化研究所 (KL2TR001444)、圣地亚哥消化疾病研究中心和达特茅斯癌症中心。
作者：10.1126/science.adl4100