南方医科大学团队揭示肝性脑病新机制，苯乙胺成治疗新靶点
南方医科大学团队揭示肝性脑病新机制，苯乙胺成治疗新靶点
南方医科大学深圳医院周宏伟教授团队与广州医科大学附属第二医院高杰教授团队在Nature Medicine发表重要研究成果，揭示了肠道菌群来源的苯乙胺是驱动肝性脑病的关键因素，为该疾病的精准诊疗提供了新的靶点。
肝性脑病是一种常见的严重疾病，其发病机制一直备受关注。尽管"氨毒性学说"是经典的理论解释，但近年来的研究发现，这一理论无法完全解释所有临床现象。因此，科学家们一直在寻找其他可能的关键致病因子。
研究团队通过宏基因组功能分析、动物实验和临床队列验证等多种策略，揭示了肠道共生菌R. gnavus通过PDC及其产物PEA驱动肝性脑病的新机制。这一发现不仅为肝性脑病的精准诊疗提供了新的靶点，还为开发新的治疗策略开辟了新的方向。
研究背景与意义
肝性脑病是一种晚期肝病患者常见的神经精神综合征，最早于1947年被描述。1952年，Davision C.S基于肝脏代谢氨的研究，提出了"氨毒性学说"，认为含氮类物质在肝性脑病中起关键作用。这一理论促进了以降低血氨为目标的治疗策略的研发，如低蛋白饮食、补充谷氨酸、使用抗生素和乳果糖等。
然而，随着研究的深入，一些现象无法用"氨毒性学说"解释，如谷氨酸虽能显著降低血氨，但对肝性脑病的疗效有限。此外，血氨与肝性脑病的发病及严重程度缺乏明确关联。因此，科学家们开始探索其他可能的致病机制。
研究方法与关键发现
研究团队采用多种技术手段，包括宏基因组功能分析、动物实验和临床队列验证，揭示了肠道菌群在肝性脑病发病中的关键作用。具体发现如下：
系统描绘肠道菌群产芳香胺能神经递质的全貌：通过构建"肠-脑"菌群基因模块，研究团队全面评估了菌群产神经活性物质的基因集。他们发现，肝硬化患者的菌群产单胺能神经递质模块显著富集，尤其在肝性脑病患者中增加约10倍。进一步分析发现，这些活性主要由活泼瘤胃球菌（R. gnavus）编码的芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）产生。
证实R. gnavus通过PDC及产物PEA引发肝性脑病：研究团队通过给健康无菌小鼠灌胃野生型R. gnavus和PDC基因突变失活菌株，发现只有野生型菌株可使小鼠粪便和血清的单胺水平显著上升。进一步实验表明，在肝硬化状态下，定植R. gnavus会导致脑PEA累积，引发记忆减退、扑翼样震颤等典型肝性脑病表现。靶向抑制PDC功能或中和PEA可有效逆转这些表型。
临床队列验证：研究团队收集了肝性脑病患者、非肝性脑病的肝硬化患者和健康对照患者的样本，发现肝性脑病患者的粪便R. gnavus、PDC基因丰度显著高于非肝性脑病的肝硬化患者，并与血清PEA水平呈正相关。在60名接受经肝内门体分流术（TIPS）的患者中，术前血清PEA水平高的患者术后3个月内发生肝性脑病的风险是低PEA水平患者的7倍。
R. gnavus的作用与特点
R. gnavus是一株在多种疾病中呈现一致性升高的细菌，但不同于其他兼性厌氧菌，它是一株严格厌氧细菌。这一特性使得它在疾病状态下的大量增加难以用"氧漏"理论解释，因此研究其在疾病状态下的适应性定植机制具有重要意义。
应用前景
研究团队的发现为肝性脑病的精准诊疗提供了新的方向。例如，可以对TIPS术后患者的R. gnavus-PDC-PEA进行动态监测，评估其肝性脑病的风险，给予高风险人群利福昔明等合理强化预防。同时，研发靶向抑制R. gnavus的抗菌剂或降解/清除PEA的策略，有望实现对高风险患者的精准预防和治疗。
未来研究方向
研究团队计划在以下几个方向继续深入研究：
- 探索R. gnavus-PDC-PEA对肝性脑病的预警、诊断及预后预测效果。
- 解析R. gnavus-PDC-PEA驱动肝性脑病的具体分子机制，特别是苯乙胺的关键宿主响应信号。
- 开发临床干预策略，评估抑制PEA产生的药物效果，以及抑制R. gnavus定植或降解/清除苯乙胺的策略。
这一突破性研究不仅为肝性脑病的精准诊疗提供了新的靶点，还为理解肠道菌群与神经系统疾病的关系提供了新的视角。