德国海德堡大学揭秘白血病新疗法：单细胞多组学分析揭示治疗新靶点

德国海德堡大学揭秘白血病新疗法：单细胞多组学分析揭示治疗新靶点

近日，德国海德堡大学研究团队在Nature Genetics上发表重要研究成果，通过先进的单细胞多组学分析技术，揭示了复杂核型急性髓性白血病（CK-AML）的细胞异质性和潜在的新治疗靶点。

白血病是一种复杂的血液系统恶性肿瘤，其发病机制涉及遗传、环境和生活方式等多方面因素。其中，复杂核型急性髓性白血病（CK-AML）是白血病中最难治的类型之一，其特点是白血病细胞的染色体存在严重的扭曲状态，包括片段丢失、复制或插入错误的方向。这种染色体不稳定性导致CK-AML患者对现有疗法反应较差，预后明显比染色体组正常的AML患者差。

为了解决这一难题，海德堡大学研究团队采用了最先进的单细胞多组学分析技术。他们从8名患者在治疗开始之前获取样本，同时还从治疗前后的另外两名患者机体中获取的样本，并对相关样本进行分析。研究团队将结构变异发现和核小体占据谱图，与单细胞的转录组和免疫表型变化相结合，以研究CK-AML中的肿瘤内异质性（ITH）。

研究发现，CK-AML患者个体细胞中存在复杂的结构变异景观，特征为线性和环状断裂-融合-桥循环以及染色体碎裂（chromothripsis）。研究人员在诊断或救治阶段的CK-AML中识别出三种克隆演化模式（单克隆、线性多克隆和分支多克隆），其中75%的病例具有多个亚克隆，并且这些亚克隆常常显示出持续的核型重塑。

通过使用患者衍生的异种移植模型，研究人员展示了白血病干细胞（LSC）的克隆演化多样性，并进一步解析了亚克隆特异性的药物反应谱，以识别靶向LSC的治疗方案，包括BCL-xL抑制。在配对的纵向患者样本中，研究人员进一步揭示了基因演化和细胞类型可塑性作为疾病进展的机制。

这一突破性研究不仅深入探讨了染色体不稳定性和癌症疗法耐药性的关系，还为开发新型靶向性疗法提供了新的方向。研究者Andreas Trumpp教授表示：“通过解析CK-AML的动态基因组特征、表型和功能复杂性，本文研究发现或能为揭示白血病干细胞的特征并对其进行靶向作用提供了临床相关的途径。”

这一发现为白血病患者带来了新的希望，也为未来白血病的研究和治疗提供了新的思路和方向。