中国科学家首次揭示多巴胺转运蛋白工作机制，为开发低成瘾药物提供新思路

中国科学家首次揭示多巴胺转运蛋白工作机制，为开发低成瘾药物提供新思路

近日，中国科学院生物物理研究所赵岩团队在《自然》杂志上发表了一项突破性研究成果，揭示了多巴胺转运蛋白（DAT）的精细结构和工作机制。这项研究不仅解析了DAT在多巴胺再摄取过程中的多种构象变化，还首次阐明了治疗ADHD药物哌醋甲酯和其他药物与DAT的不同结合模式，为开发低成瘾性药物提供了重要线索。

多巴胺是一种重要的神经递质，被誉为“快乐分子”，它在大脑中调控着认知、运动、情绪和奖励等多种生理过程。而多巴胺转运蛋白（DAT）则负责回收突触间隙中的多巴胺，维持神经信号的稳态平衡。研究表明，DAT功能异常与抑郁症、双相情感障碍、帕金森病和注意力缺陷多动障碍（ADHD）等多种精神疾病密切相关。

赵岩团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了人源DAT在不同状态下的高分辨率结构。研究发现，DAT在工作过程中会经历三种不同的构象变化：

1. 外向开口状态：DAT打开面向细胞外侧的通道，准备捕获多巴胺分子。
2. 封闭状态：多巴胺被DAT捕获后，通道关闭，形成稳定的复合物。
3. 内向开口状态：DAT将多巴胺释放到细胞内部，完成转运过程。

这一发现首次揭示了DAT在多巴胺再摄取过程中的精细机制，为理解其生理功能提供了重要线索。

研究团队进一步解析了哌醋甲酯、GBR12909和苯扎托品等药物与DAT的结合模式。其中，哌醋甲酯是目前治疗ADHD最常用的药物，它通过抑制DAT活性，提高突触间隙中的多巴胺浓度。研究发现，哌醋甲酯结合在DAT的胞外侧开口处，与DAT形成广泛的相互作用。然而，这种结合模式与可卡因等成瘾性药物类似，可能导致滥用风险。

相比之下，GBR12909和苯扎托品这两种具有治疗潜力的药物则表现出不同的结合特点。它们将DAT稳定在内向开口的构象，这种差异可能与其较低的成瘾性相关。这一发现为开发更安全、低成瘾性的药物提供了重要参考。

该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划等多个国家级项目的资助。研究团队成员包括中国科学院生物物理研究所的博士研究生李悦、副研究员王先平等，他们利用冷冻电镜技术，成功解析了多个高分辨率结构，为揭示DAT的工作机制提供了关键数据。

这项研究不仅深化了我们对DAT功能的理解，更为治疗ADHD、可卡因成瘾等精神疾病提供了新的思路。通过解析药物与DAT的结合模式，未来有望开发出更安全、更有效的药物，为患者带来福音。同时，这项成果也展示了中国科学家在神经科学研究领域的实力，为全球相关领域的研究提供了重要参考。

这项突破性研究不仅揭示了DAT的工作机制，更为开发低成瘾性药物提供了重要线索，展现了中国科学家在神经科学研究领域的实力。