ARID1A突变助力癌症免疫治疗，可作为疗效预测新标志物
ARID1A突变助力癌症免疫治疗，可作为疗效预测新标志物
免疫检查点阻断（ICB）是近年来极为热门的一类癌症免疫治疗手段，但目前仅有30%左右的患者对该疗法有效，因此亟需开发能有效预测免疫治疗疗效的生物标志物，实现精准、高效的个体化治疗。近日，国际顶级期刊Cell发表的最新研究成果，证实ARID1A突变可有效提高ICB疗效，为免疫治疗的临床应用提供新的理论依据。我们针对该研究进行了应用展望，以期为广大研究者提供药物研发和诊疗策略开发的新思路。
图1 Molecular mechanisms and application scenarios of ARID1A-mutant tumor
ARID1A是最常突变的SWI/SNF亚基基因，也是多种人类癌症中最常见的突变抑癌基因。ARID1A与癌症的发生和进展密切相关，其失活突变存在于高达8-60% 的实体瘤患者中。有研究表明包括ICB和PARP抑制剂在内的多种化合物对ARID1A突变的癌症治疗有益。临床研究发现ARID1A缺失可不受肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）的影响，有效提高ICB治疗的反应率。
最近，Maxwell及其同事首次证明了ARID1A突变增强ICB疗效的作用机理。他们发现ARID1A基因缺失会促进DNA复制和转录过程中R环形成，导致ssDNA和RNA-DNA杂交体在细胞质中的积累。这些杂交体激活cGAS-STING通路，触发IFN-Ⅰ的产生，进而招募CD8+和CD4+T细胞，激活抗肿瘤免疫反应（图1左），这一机制的阐明将ARID1A突变与ICB反应性增强的临床现象与潜在机理相联系，丰富了临床肿瘤免疫治疗的理论知识。同时，ARID1A缺失导致的ARID1A-IFN信号集可作为生物特征，用来预测ARID1A突变癌症免疫治疗的疗效并确定其优先次序。
我们认为该成果对临床肿瘤免疫治疗方法的选择具有深远的意义，并为肿瘤治疗提供更多灵感，例如（图1右）：
（1）开发生物标志物：ARID1A突变可作为放疗疗效的生物标志，也为放疗联合其他治疗方法（如免疫治疗和奥拉帕利等PARP抑制剂）提供疗效预测价值。重要的是，作者发现的ARID1A-IFN信号集可整体作为生物标志物，预测肿瘤治疗疗效和评估患者预后，也可自由组合或联合其他分子开发多维度生物标志物，以便实现更准确的癌症疗效预测和预后评估。
（2）开发肿瘤治疗药物：ARID1A参与调节多种通路，改变肿瘤细胞对药物的敏感性。利用ARID1A突变相关通路关键靶点的抑制剂，可诱导肿瘤细胞以不同形式死亡，提高肿瘤抑制率。同时，发生铁死亡或细胞焦亡等免疫原性死亡的肿瘤细胞会释放肿瘤抗原和危险相关分子模式（DAMPs），激活抗原提呈细胞，增强抗肿瘤免疫反应，实现高效杀伤肿瘤。
（3）开发个性化疫苗：ARID1A突变可诱导产生肿瘤新抗原，这些源于患者自身的肿瘤新抗原可在分析评估后开发为个性化肿瘤疫苗。疫苗单独使用或联合其他治疗手段可以为难治性癌症患者提供更多的治疗策略。
（4）开发肿瘤联合治疗新策略：ARID1A突变肿瘤细胞对辐射或其他药物敏感，联合放疗或针对mTOR、EZH2、组蛋白乙酰化酶、ATR或PARP可为ARID1A基因突变的癌症患者提供治疗益处。同时，可与ARID1A突变带来的脆弱性组合导致肿瘤细胞合成致死，进而达到控制肿瘤增殖的目的。
（5）有益于探索患者分级诊疗：除ARID1A突变患者首选ICB治疗外，也可用ARID1A抑制剂在无ARID1A突变患者中进行预先干预，或在体外制造患者自体的ARID1A基因缺陷肿瘤细胞。ARID1A缺陷肿瘤细胞裂解液可作为免疫佐剂增强抗肿瘤治疗的疗效，也可作为自体个性化肿瘤细胞疫苗，单独或联合其他肿瘤治疗技术，抑制肿瘤生长，为无ARID1A突变的癌症患者治疗带来新的启发。
总结与展望
Maxwell等的成果对临床肿瘤治疗方法的选择具有深远的意义，不仅指导临床医生根据ARID1A突变选择优势患者进行ICB治疗，还可以根据该分子机制靶向ARID1A或相关信号轴蛋白靶点，进一步提高抗肿瘤疗效，为开发针对ARID1A基因的个体化疗法提供新思路。未来随着ARID1A研究的深入和作用机理的进一步明确，ARID1A基因将在多模式生物标志物、肿瘤免疫治疗新靶点、靶向药物、新抗原疫苗和联合治疗策略等多个临床转化治疗中发挥重要作用。
作者简介
杨 根，北京大学副教授，博士生导师。香港大学深圳医院荣誉研究员，中国科学院大学客座教授。教育部学位中心评议专家，国家药监局创新医疗器械审评专家，国家自然科学基金/北京市自然科学基金/香港科学基金评审专家，中国核学会射线束技术分会理事。主要从事肿瘤早期诊断和放射免疫治疗的基础研究。研究方向包括癌症疫苗、循环肿瘤细胞、细胞外囊泡和微流控装置等。在The Innovation、STTT、National Science Review、Nucleic Acids Research、Adv Funct Mater、Science Bulletin和Biosens Bioelectron等期刊发表多篇高水平论文。