当归新成分“法卡林苯酞”：防治骨质疏松的全新药物分子骨架

当归新成分“法卡林苯酞”：防治骨质疏松的全新药物分子骨架

近日，暨南大学和中科院深圳先进技术研究院的研究团队在传统中药当归中发现了一种新的活性成分——法卡林苯酞，这一发现为骨质疏松症的防治提供了全新的药物分子骨架。

随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症已成为全球范围内威胁人类生命健康的重要问题。目前市场上防治骨质疏松的药物，包括双磷酸盐类、降钙素类、激素类、补充剂以及抗体类药物等。然而，这些药物尚存在副作用明显、疗效不稳定或价格高昂等问题。寻找新型、高效、副作用小的抗骨质疏松药物或治疗策略具有重要社会意义和广阔市场前景。

当归（Angelica sinensis）是著名的传统中药，有着妇科圣药的美誉，临床上广泛应用于治疗妇科疾病、心脑血管疾病、骨疾病，尤其在治疗妇女绝经后骨质疏松方面疗效显著。高昊教授课题组长期聚焦常用中药药效物质研究，前期研究发现当归中仍存在大量未被认知的“盲区成分”，制约着当归药效物质基础和科学内涵的全面阐明。

2024年2月21日，暨南大学中药及天然药物研究所高昊教授课题组联合中国科学院深圳先进技术研究院王新峦研究员课题组，在ACS Central Science（IF = 18.2, 中科院-1区）上以封面文章发表了题为“Discovery of a Potent Antiosteoporotic Drug Molecular Scaffold Derived from Angelica sinensis and Its Bioinspired Total Synthesis”的研究。该研究遵循中医骨疾病理论，以临床高频使用的中药当归为研究对象，突破其盲区成分研究瓶颈，发现了一类新结构类型的苯酞“法卡林苯酞”（falcarinphthalide A-B (1-2)），法卡林苯酞A具有显著抗骨质疏松活性。文章报道了该类成分的结构解析、生源推测、体外活性、初步机制及化学合成。这项研究不仅为骨质疏松防治提供了全新药物分子骨架，也为传统中药药效物质解析和科学内涵阐明奠定了基础。

研究团队运用核磁共振技术鉴定了该类化合物的平面结构。以化合物1（falcarinphthalide A）为例，通过简化结构计算电子圆二色谱（ECD）推断其绝对构型为（3'R, 8'S）。为进一步确证ECD推断的结果，还采用了计算振动圆二色谱（VCD）进行验证。鉴于化合物1的VCD cotton效应相对较弱，采用化学衍生化策略，在保持手性不变的前提下，对化合物1中手性源上的羟基进行了酯化修饰，引入对溴苯甲酰氯基团，显著增强VCD cotton效应，通过对酯化衍生物1a进行简化结构计算VCD，指向的绝对构型与ECD计算结果相印证。

关于该类化合物的生源机制，从结构上看，法卡林苯酞类成分的形成主要依赖于其生源前体——藁本内酯（(Z)-ligustilide (4)）与法卡林二醇（(3R, 8S)-falcarindiol (3)）发生的Diels-Alder和retro-Diels-Alder反应。为排除法卡林苯酞是人工产物的可能，研究团队采用95%乙醇在暗处对新鲜当归进行冷提取。随后，利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MSn）对法卡林苯酞标准品（falcarinphthalide A-B）和冷提物进行分析。结果表明，法卡林苯酞类成分的色谱保留时间和质谱信息均能在冷提物中找到，提示该类成分并非人工产物。通过DFT计算模拟，发现生成法卡林苯酞类成分的反应尽管在热力学上是有利的，但其整体反应能垒较高（31.4 kcal/mol），这暗示着该反应过程应需要酶的参与，这为深入理解法卡林苯酞类化合物的生物合成途径提出了新的科学问题，也提供了重要科学线索。

研究团队对法卡林苯酞A-B（falcarinphthalide A-B (1-2)）及其生源前体法卡林二醇（(3R, 8S)-falcarindiol (3)）和藁本内酯（(Z)-ligustilide (4)）进行了抑制破骨细胞活性测试。结果表明，化合物1、3和4能显著抑制破骨细胞分化，进而影响破骨细胞F-actin环的形成，最终抑制破骨细胞的吸收功能，且呈剂量依赖性。而化合物2则不显示上述活性，提示不同杂聚的连接方式对法卡林苯酞发挥抑制破骨细胞活性至关重要。

进一步研究发现，化合物1、3和4能有效抑制破骨分化关键转录因子NFATC1、c-Fos及其下游相关蛋白integrin-β3的表达，并下调DC-STAMP、OSCAR、TRAP的基因表达水平。值得注意的是，化合物1和4还表现出对NF-κB p65核易位的抑制作用，而化合物3在这一途径中未显示类似效果。与前述结果相符，化合物2在这些通路中没有显示出任何明显的作用。

骨质疏松症是一种与年龄相关的疾病，现有治疗方法包括双磷酸盐类、降钙素类、激素类等，但普遍存在副作用明显、疗效不稳定等问题。法卡林苯酞的发现为骨质疏松症的治疗提供了新的希望。它不仅具有显著的抗骨质疏松活性，而且作为从传统中药中提取的天然成分，有望克服现有药物的不足，开发成新型、高效、副作用小的抗骨质疏松药物。

这一发现不仅为骨质疏松症的防治提供了全新药物分子骨架，也展示了传统中药现代化研究的巨大潜力。通过现代科学技术手段，深入挖掘传统中药的药效物质基础，不仅能够为临床提供更多的治疗选择，也有助于推动中医药的现代化和国际化进程。