30多年长跑，几度险些夭折，首款治疗糖尿病的免疫疗法是如何诞生的？

30多年长跑，几度险些夭折，首款治疗糖尿病的免疫疗法是如何诞生的？

2022年11月，美国FDA批准了Provention Bio公司的Tzield（teplizumab）上市，用于缓解1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病进程。这是首款能改变T1D疾病进程的药物，也是首款治疗T1D的免疫疗法。从首次发现到最终获批，这款药物的研发历程历时30多年，经历了多次险些夭折的困境，最终在科学家和业界的不懈努力下成功上市。

30余年合作的起点，teplizumab的首次问世

1987年，免疫学家Jeffery Bluestone博士在芝加哥大学工作时遇到了Kevan Herold博士。Herold博士是一名T1D患者，在那个年代，T1D确诊患者面对的是视力丧失、肾衰竭、神经损伤和心脏疾病的惨淡未来，以及每天如何精准控制胰岛素使用量的挑战。对T1D的亲身体验让他决定成为一名医学研究者。在未来的30多年里，他和Bluestone博士共同合作，为了开发预防T1D的抗体疗法而奋斗不息。

Herold博士和Bluestone博士相识的时候，FDA批准的单克隆抗体只有Ortho Pharmaceuticals公司开发的抗CD3单抗OKT3。这是一款用于预防肾脏抑制排斥的抗体。CD3是T细胞表面表达蛋白，介导T细胞杀伤外来组织。OKT3通过阻断CD3信号传导来防止器官排斥的产生。

Bluestone博士和Herold博士推测，CD3介导器官排斥的机制可能也在T1D患者中出现，在这些患者身体里，CD3错误地引导了T细胞攻击产生胰岛素的β细胞，如果能够阻断CD3通路，那么就有可能阻断T1D的疾病进展。Bluestone博士和同事一起对OKT3进行了进一步改造，降低它的潜在副作用，并且在90年代初期，与Herold博士一起检验了他们的推测。

1992年，他们联合发表了在T1D小鼠模型中的研究，发现改造后的抗CD3单克隆抗体不仅副作用降低，而且可以预防T1D的发生。这款改良的抗CD3单克隆抗体就是后来的teplizumab。两年后，另一支法国科学家领衔的研究团队也有着同样的发现。

首次临床概念验证

在动物模型中的发现让Bluestone博士和Herold博士非常兴奋，在青少年糖尿病研究基金会（JDRF，现名为Breakthrough T1D）的支持下，他们进行了进一步研究，并且开展了一项小型临床试验，在12名确诊不久的T1D患者中检验teplizumab的效果。2002年，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了他们的研究，首次提供临床证据显示teplizumab能够推迟T1D的疾病进展。

同样令人兴奋的是，牛津大学的Herman Waldmann博士带领的团队构建了另一款名为otelixizumab的抗CD3单克隆抗体，他们的研究也发现这款单抗在保存胰岛β细胞功能方面显示出可喜的前景。

这些突破性临床试验结果吸引了生物医药公司的浓厚兴趣。MacroGenics公司囊获了teplizumab的开发权益，并与礼来（Eli Lilly and Company）公司合作展开名为PROTÉGÉ的3期临床试验，旨在评估teplizumab在新确诊T1D患者中保存胰岛β细胞功能的效果。同时Tolerx公司与GSK合作，在T1D患者中展开评估otelixizumab功效的3期临床试验。如果两项试验成功，抗CD3抗体有望成为治疗T1D患者的首款免疫疗法。然而，事实的发展并不总是如人们预期的那样。

命悬一线

在接下的几年里，由于种种原因，这两项3期临床试验均没有达到试验的主要终点。PROTÉGÉ试验的入组患者构成和临床终点的选择可能导致了试验失败，而检验otelixizumab的临床试验由于担心药物的潜在副作用，导致用药剂量不足而未能观察到预期的效果。虽然事后回溯可以找出临床试验失败的种种原因，但是这些结果直接导致MacroGenics公司中止了teplizumab的临床试验和开发项目。礼来公司也退出了teplizumab的研发合作。

虽然Bluestone和Herold博士并未放弃teplizumab，并且试图说服MacroGenics公司将它卖给其他公司继续进行开发，但是在两项3期临床试验失败的情况下，谁又会愿意投入大量资金来支持teplizumab的开发呢？“人们觉得它不会成功，”Bluestone博士回忆道，“我筹集不到资金，无法创建新公司。”

Teplizumab治疗T1D的前景此时命悬一线，大多数人认为这大概是它故事的终点。

曙光初现

不过Bluestone和Herold博士从未放弃，他们对PROTÉGÉ试验的数据进行了进一步分析，发现这项试验中接受teplizumab治疗的患者体内胰岛素的代谢产物C肽的水平与安慰剂组相比显著升高。这意味着接受teplizumab治疗的患者生产了更多的胰岛素。虽然当时C肽水平并没有得到FDA认可成为临床试验的终点，但是C肽水平的数据进一步增强了Bluestone和Herold博士的信心。

然而，对teplizumab的信心并不能解决如何获得资金来进行一项新的teplizumab临床试验的问题。幸运的是，美国国立卫生研究院（NIH）得到拨款展开了当时最大规模的T1D预防临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验不同疗法的预防效果。Bluestone和Herold博士说服了项目负责人帮忙赞助一项名为TN-10的临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验teplizuamb的效果。

“这是第一次我在学术报告中看到观众起立鼓掌”

TN-10的临床试验进展并非一帆风顺，在患者招募时遇到了多重挑战。因为加入这项临床试验的人群尚未确诊患上T1D，这意味着研究人员需要说服看起来健康的参与者接受可能具有潜在风险的创新疗法的治疗。这项试验原定招募160名患者，但是由于患者招募速度缓慢，研究人员最终决定只招募80名患者。由于试验的随机双盲设计，只有40名患者接受了teplizuamb的治疗，这样小的样本量能够显示出teplizuamb的疗效吗？

2019年6月，Herold博士在美国糖尿病协会（ADA）年会上宣布了TN-10临床试验的卓越结果。接受teplizuamb治疗的患者发展为T1D的时间与安慰剂组相比推迟了两年以上。几个月后，《新英格兰医学杂志》发表了临床试验结果。这意味着T1D患者有望迎来首个改变疾病进程的免疫疗法！

Bluestone博士在Herold博士汇报TN-10结果时坐在观众席里。“这是第一次我在学术报告的时候看到观众起立鼓掌。”他说。

然而，临床试验的成功并不意味着teplizuamb迈过了FDA批准的终点线。

再度碰壁

这个时候，新成立的Provention Bio公司已经从MacroGenics公司获得了teplizuamb的开发权益，并且已经开始一项名为PROTECT的新临床试验。鉴于TN-10试验的优异结果，Provention Bio决定基于TN-10试验的临床试验结果递交teplizuamb的上市申请。

在审评teplizuamb的上市申请过程中，FDA的专家委员会以10：7的投票结果，支持teplizuamb预防T1D的疗效。不过投票结果非常接近，意味着teplizuamb能否获批仍然难以预测。

2021年6月，Provention Bio公司收到了FDA的完整回复函（CRL），FDA并未对teplizuamb临床试验数据提出任何疑问，但是由于在TN-10试验中使用的teplizumab是以前由礼来公司生产的库存，而上市产品将由Provention Bio公司利用新技术生产，这两种产品是否具有可比性需要临床试验来证实。

这给teplizuamb的批准带来新的挑战，难道需要启动一个新的临床试验来检验两种产品的可比性？TN-10试验耗时5年，难道要再等5年？

冲过终点线

幸运的是，这时Provention Bio公司已经开始了名为PROTECT的新临床试验，在这项临床试验中，有些患者接受的teplizumab来自礼来公司生产的药物库存，而另一部分患者接受的teplizumab由Provention Bio公司生产。如果试验数据显示这两种药的效果相当，就可以回答FDA提出的问题。

在收到CRL后7个月，Provention Bio与FDA分享了PROTECT的数据，并且重新递交了teplizumab的上市申请。这一次，teplizumab成功冲过了终点线。在OKT3被改造成为teplizumab约31年之后，FDA在2022年11月17日批准它（商品名Tzield）在某些高危患者中预防T1D的进展。

Teplizumab的批准是T1D治疗上的重要里程碑，作为首个改变T1D疾病进程的免疫疗法，它改变了针对疾病症状的治疗策略。Bluestone博士在接受药明康德内容团队采访时表示，这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗，尽管他们已经患有自身免疫性1型糖尿病。因此，这种策略将改变成本结构，因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。

Teplizumab的研发历程充满了各种各样的挑战和挫折，它最终的成功离不开科学家、研发人员、患者组织等各方面人士的热忱、执着和不懈的奉献。他们的坚韧不拔，对未来的希望和信念，带来了改变T1D患者生活的创新疗法。让我们向所有的创新者致以崇高的敬意。

参考资料：

[1] Beating the Odds: The Improbable Story of How Perseverance, Belief, and Luck Led to the Approval of the First Life-Changing Immune Therapy for Type 1 Diabetes. Retrieved August 2, 2024, from https://www.breakthrought1d.org/news-and-updates/beating-the-odds-the-improbable-story-of-how-perseverance-belief-and-luck-led-to-the-approval-of-the-first-life-changing-immune-therapy-for-type-1-diabetes

[2] Jeffrey Bluestone, PhD. Retrieved August 2, 2024, from https://profiles.ucsf.edu/jeffrey.bluestone

[3] Kevan Herold, MD. Retrieved August 2, 2024, from https://medicine.yale.edu/profile/kevan-herold/

[4] Herold et al., (1992). Prevention of Autoimmune Diabetes With Nonactivating Anti-CD3 Monoclonal Antibody. Diabetes, https://doi.org/10.2337/diab.41.3.385