Enhertu：突破HER2表达限制的新型抗癌利器

Enhertu：突破HER2表达限制的新型抗癌利器

2024年4月，美国FDA加速批准了Enhertu（德曲妥珠单抗）用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性实体瘤，这一突破性进展标志着抗体药物偶联物（ADCs）在泛瘤种治疗中迈出了重要一步。作为新一代的靶向治疗药物，Enhertu不仅在HER2阳性乳腺癌中展现出卓越疗效，更在HER2低表达甚至阴性患者中取得了令人瞩目的成果，为更多癌症患者带来了新的希望。

Enhertu是一种创新的ADC药物，由阿斯利康和第一三共共同开发。它采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，通过稳定的四肽可裂解连接子，将HER2单抗与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（依沙替康衍生物）相连。这种独特的结构设计使得Enhertu能够精准靶向HER2阳性癌细胞，同时减少对正常细胞的损害。

在2023年ESMO大会上公布的DESTINY-PanTumor02临床试验数据显示，Enhertu在多种HER2阳性实体瘤中都表现出优异疗效。该试验共纳入267例患者，覆盖子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆管癌等多个瘤种，客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位缓解持续时间（mDOR）为11.3个月。特别是对于IHC 3+的患者，疗效更为显著。

这一突破性成果促使FDA提前近两个月批准了Enhertu的泛瘤种适应症，这不仅是Enhertu自身发展的里程碑，更是ADC药物在癌症治疗领域的重要进展。

更令人振奋的是，Enhertu在HER2低表达和超低表达患者中也展现出显著疗效。根据DESTINY-Breast06研究的数据，在接受至少一种内分泌治疗的HR阳性、HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌患者中，Enhertu相比标准治疗展现出显著优势：

• 在总人群中，Enhertu组的中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，显著优于标准治疗组的8.1个月（HR=0.63，P<0.0001）。
• 客观缓解率（ORR）为57.3%，远高于标准治疗组的31.2%。
• 在HER2超低表达亚组中，Enhertu组的12个月总生存率（OS）为84.0%，而标准治疗组为78.7%（HR=0.75）。

这一发现具有重要意义，因为HER2阳性（即HER2高表达）患者仅占乳腺癌患者的15%-20%，而HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者中约有60%-65%呈HER2低表达，另有25%可能呈HER2超低表达。这意味着Enhertu的适用范围远超过传统的HER2阳性乳腺癌，能够为更多患者带来治疗希望。

与传统的化疗药物相比，Enhertu具有明显的优势。化疗药物无法区分癌细胞和健康细胞，常常导致严重的副作用，如恶心、脱发和免疫系统抑制。而Enhertu通过ADC技术，能够精准靶向HER2阳性或低表达的癌细胞，减少对正常细胞的损害，从而降低副作用。

此外，Enhertu还具有旁观者效应（bystander effect），即使在HER2表达水平较低的肿瘤中，也能通过释放药物分子杀死邻近的肿瘤细胞。这种作用机制部分解释了为什么Enhertu在HER2阴性患者中也能取得良好疗效。

Enhertu的成功不仅体现在临床疗效上，也推动了整个ADC领域的发展。近年来，ADCs领域取得了显著的技术进步，包括连接技术的革新、药物传送效率的提升和毒性管理的优化。这些进步使得ADCs能够更精准地靶向癌细胞，减少副作用，提高治疗效果。

从市场趋势来看，ADCs领域吸引了大量投资。辉瑞以430亿美元收购Seagen、AbbVie以101亿美元收购ImmunoGen等交易，显示了制药行业对ADCs技术的巨大信心。随着更多ADC药物的研发成功和市场化，预计未来几年内这一领域将持续蓬勃发展。

Enhertu作为ADC领域的佼佼者，其成功为癌症治疗带来了新的希望。它不仅改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，更在泛瘤种治疗中展现出巨大潜力。随着技术的不断进步和临床应用的拓展，ADCs有望成为癌症治疗的重要支柱，为更多患者带来治愈的希望。