胡鹏教授和侯金林教授的新药研究：慢性乙肝治疗迎来曙光

胡鹏教授和侯金林教授的新药研究：慢性乙肝治疗迎来曙光

慢性乙型肝炎（CHB）是全球范围内重要的公共卫生问题，据世界卫生组织统计，全球约有2.57亿慢性乙肝病毒感染者，每年约有88.7万人死于慢性乙肝相关疾病。在中国，慢性乙肝的发病率更是高达5%-6%，约有7000万慢性乙肝病毒感染者。近年来，随着医学研究的不断深入，慢性乙肝治疗领域迎来突破性进展，其中反义寡核苷酸（ASO）和小干扰核糖核酸（siRNA）药物成为研究热点。

重庆医科大学附属第一医院胡鹏教授团队在ASO药物研究方面取得重要进展。ASO是一类长度为12~30个核苷酸的化学合成单链寡核苷酸分子，通过碱基配对与其互补的靶mRNA结合，从而阻断其功能。ASO药物通过细胞内吞作用进入细胞，在细胞质和细胞核中，约20分钟内即可筛选核酸序列并与同源mRNA位点结合。随后，ASO药物招募核糖核酸酶H1（RNase H1）复合体，约需40分钟开始降解靶mRNA，总体上约2小时即可显著降低靶mRNA水平。

Bepirovirsen是目前进展最快的ASO药物，已进入Ⅲ期临床试验阶段。它能够靶向结合由cccDNA和整合HBV DNA转录的所有HBV RNA，减少病毒蛋白HBsAg、HBeAg、HBcAg和HBx的表达。此外，Bepirovirsen还能通过靶向结合HBV RNA（包括前基因组RNA）降低总HBV DNA水平，防止新感染性病毒的形成。

南方医科大学南方医院侯金林教授团队则在慢性乙肝功能性治愈的精准预测模型方面取得突破。他们依托一项来自中国50家中心的长期随访的真实世界前瞻性队列（Search-B研究），采用纵向判别分析（LoDA）建模算法，高效整合患者随访期间的多时间点qHBsAg数据，构建并验证了一个新型的乙肝临床治愈精准预测模型（GOLDEN评分）。

该模型可用于指导临床治疗策略的选择，同时可辅助临床试验中受试者的筛选，为CHB患者个性化管理提供更加有效的评估工具。研究显示，GOLDEN评分在各亚组中具有稳定一致的预测效能（AUC范围：0.946-0.997）。尤其是在入组时低水平qHBsAg（qHBsAg<100 IU/mL）患者中，GOLDEN模型仍可很好地区分患者后期临床治愈发生率，优势人群的5年累积临床治愈发生率达39.9%。

除了ASO和siRNA药物，其他新型药物也在研发中。例如，挚盟医药研发的新型乙肝病毒核衣壳抑制剂ZM-H1505R已进入2期临床研究阶段。该药物可将已经接受长期（至少一年）NAs治疗但未达到完全应答的低病毒血症（LLV）患者的HBV DNA迅速降至完全病毒学应答（HBV DNA≤10IU/mL），并将HBV RNA平均降至基线以下1到2个log（最大降低4.6个log）。

随着研究的不断深入，慢性乙肝的功能性治愈已从概念走向现实。目前，功能性治愈的定义已逐步明确，即停药后HBsAg持续阴性、HBV DNA低于检测下限等指标。新药研发也以实现功能性治愈为目标。虽然完全清除病毒仍面临挑战，但通过新型药物的联合治疗，慢性乙肝的功能性治愈率有望大幅提升，为患者带来新的希望。