西罗莫司药物涂层球囊治疗颅内动脉狭窄：全球首个临床研究结果发布
西罗莫司药物涂层球囊治疗颅内动脉狭窄：全球首个临床研究结果发布
首都医科大学宣武医院神经外科焦力群教授团队在《Journal of Neurointerventional Surgery》（JCR分区Q1，IF：4.9）期刊上发表了题为“First-in-human experience of sirolimus coated balloon for symptomatic intracranial artery stenosis”的研究论文。这是全球首个关于西罗莫司药物涂层球囊（DCB）治疗症状性颅内动脉狭窄（ICAS）的报道，研究显示该方法具有良好的可行性和安全性。
研究背景
颅内动脉粥样硬化狭窄（Intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）的血管内治疗是成熟的技术，传统的植入器械是金属裸支架或单纯球囊，多项研究表明金属裸支架治疗ICAS具有较高的围术期并发症（8-15%）和远期再狭窄率（高达30%）。
为了克服这些问题，药物涂层球囊（Drug coated balloons，DCB）被引入作为一种新型的治疗方式，其操作简便快捷，又利用抗增殖药物达到抑制血管内皮增生的能力。因此，在冠状动脉的介入治疗中，已经证实DCB优于传统的单纯球囊和金属裸支架，被推荐为一线治疗方式。而与另一种器械——药物洗脱支架相比，DCB具有更好的灵活性和顺应性，更适合迂曲的颅内血管；此外，DCB符合 “介入无植入”的理念，可减少刺激内膜所致的炎症反应，降低迟发性血栓形成的风险，并缩短双重抗血小板治疗的疗程。
迄今为止，已有多项研究报告了DCB治疗症状性ICAS的初步经验，结果显示了良好的短期和长期预后。但目前用于ICAS的DCB均为紫杉醇药球，高剂量紫杉醇可能会导致血管内皮细胞凋亡，增加斑块易损性，相比较而言，西罗莫司神其经毒性作用很小，其主要抑制血管平滑肌细胞的DNA合成，比紫杉醇具有更强的抗增殖左右；既往研究发现，西罗莫司类（佐他莫司）药物洗脱支架——Resolute Onyx支架在冠脉介入治疗中显示出良好的临床结局，因此，被美国FDA批准为下一代的冠脉介入新型支架；但西罗莫司药物涂层球囊（简称“西罗莫司药球”）尚未在颅内动脉狭窄中应用。本研究首次报道了西罗莫司药球在ICAS治疗的效果，评估其在ICAS中的可行性和安全性。
研究要点
- 西罗莫司药球首次在体治疗症状性ICAS病变，并进行临床长期随访。
- 充分发挥中间导管对导丝和球囊输送的支撑作用
- 80%参考血管直径大小的亚最大直径球囊预扩，缓慢加压，平均扩张压为6 atm，持续扩张30s。
- 选用与预扩球囊直径大小的西罗莫司药球扩张病变，缓慢加压，平均扩张压为6 atm，充分扩张持续60s。
研究方法
本研究为2021年9月至2022年3月在首都医科大学宣武医院开展的前瞻性、开放标签、单臂队列研究，旨在评价西罗莫司药物涂层球囊扩张导管治疗症状性颅内动脉粥样硬化的效果。
纳入症状性ICAS重度狭窄患者：（1）年龄18-80岁；（2）短暂性脑缺血发作或非永久性致残、非穿支区缺血性卒中，且发病3周以上的患者；（3）病变位于颅内大动脉，包括椎动脉（V4）、颈内动脉的颅内段（ICA）、大脑中动脉M1段或基底动脉；（4）DSA的狭窄程度为70-99%；（5）入组前mRS评分<2；（6）靶血管直径2.00-4.50 mm，靶病变长度<14 mm。3周内有新发脑缺血事件的患者排除。
所有患者在干预前5天给予阿司匹林（100mg/d）和氯吡格雷（75mg/d）。
选取右侧股动脉穿刺，使用8F动脉鞘长鞘，采用中间导管建立球囊的输送和支撑系统。
在路图引导下使用微导丝穿过狭窄，置入80%参考直径的预扩球囊，平均6 atm缓慢扩张30s，然后使用相同尺寸的西罗莫司药球扩张60s，以促进抗增殖药物递送。
本研究中使用的西罗莫司药球为通桥医疗生产的半顺应性球囊，西罗莫司以3ug/mm2的密度均匀涂在球囊有效长度表面。球囊的标称压力为6 atm，直径和长度范围为1.0mm×6 mm至5.0mm x 30mm（见图1）。
图1 西罗莫司药物涂层球囊展示图
图2 一名老年高脂血症患者言语障碍22个月。术前DWI（A）和ADC（B）检查无新发梗死。HRMRI（C、D）评估斑块为负性重塑，并合并偏心斑块。治疗前DSA(E)显示病变位于基底动脉，狭窄程度为81.4%，病变长度为5.9mm；微导丝穿过病灶（F）和亚最大球囊扩张后（G），予以西罗莫司药球扩张（H）。术后48小时内DWI（I）和ADC（J）未发现新发梗死。
术后使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗3个月，后改为单一抗血小板治疗。所有患者均接受他汀降脂药物治疗，并对脑血管危险因素进行药物控制和管理。术后6个月行CTA或DSA检查再狭窄情况。
研究结果
60例合格患者入组本中心并接受西罗莫司药球治疗。患者的平均年龄为59.4±10.8岁，70%为男性。大多数患者至少有一个血管危险因素，包括高血压、血脂异常和糖尿病。42%的靶病变位于大脑中动脉。介入治疗前狭窄率为78.5±7.2%，平均狭窄长度为7.0± 3.3mm，以Mori A型为主，有偏心斑块、负性重构和斑块强化。基线特征总结见表1。
表1
所有患者均成功进行了西罗莫司药球治疗，技术成功率为100%。药球扩张后平均狭窄度为31.7±18.2%，其中，7例患者（11.7%）在扩张后因限流性夹层（4例）或弹性回缩（3例）补救支架植入；DSA可见的医源性血管夹层总发生率为20%。
术后MRI检查发现新发脑梗死34例（56.7%），其中，只有3例（5.0%）具有临床症状，包括2例缺血性卒中和1例出血性卒中（表2）。
6个月的随访结果发现，额外3名患者发生卒中或死亡，其中，2例患者因靶病变再狭窄而发生缺血性卒中复发，1例患者因创伤性骨折死亡。10例患者（16.7%）发生再狭窄，只有2例出现缺血症状复发并进行了血管内干预（表2）。
表2
研究述评
本研究首次证明，在药物难治性的症状性ICAS重度狭窄患者中，使用西罗莫司药球可能是可行和安全的。国产新型西罗莫司药球的成功率为100%，围术期卒中或死亡率为5%；6个月卒中或死亡率为10%，再狭窄率为16.7%，均明显优于传统的球囊或支架治疗效果。
目前操作仍有许多需要改进或注意的地方：
- 充分发挥中间导管的性能，在同轴系统的帮助下将中间导管尽可能上高。中间导管上的足够高，其头端非常接近远端未闭塞管腔时，微导管更容易超选到远端分支，同时在存在回流的情况下，中间导管可作为大口径抽吸导管清除血管腔内的残渣；
- 预扩张是否必须：本研究有20%的术中医源性血管夹层，分析发现预扩张可能是导致夹层最主要的原因，大部分夹层均未导致血流受限。大量的研究证明，预扩张促进病变形成微小夹层，有助于抗增殖药物的递送，但西罗莫司的递送是否需要预扩辅助？目前仍需进一步研究。
研究点评
这是一篇典型的临床研究，但也不一般，因为被冠以“First-in-human”，FIH是首次人体研究，是药物研发过程中极其重要的一个阶段，虽然器械与药物不同，对药代、剂量、剂型等没有过多要求，但作为递送药物的器械，的确需要FIH去验证其安全性，并对以后的发展提供依据。近年来，国内涌现出大量的神经介入创新企业，在他们的推动下，有很多微创新的产品被研发出来，并进入上市前临床试验阶段，所以，越来越多的神经介入医生参与到不同的上市前试验中，但FIH试验与之是不同的，要担负为未来发展提供依据的作用。具体到该项研究，虽然是GCP项目的一部分，但从设计之初，我们就在单中心安排了独立的数据管理、影像评价等人员，目的是提供第一手的反馈结果和细节评价，从而发现首次应用于人体的安全性隐患和疗效，并对技术操作细节进行反馈和修正，确实为以后的临床应用提供了一些数据结果，但回头看，还有一些问题是做的不够的，比如没有重视在人体的药理、毒理等药物方面的评价，这是以后需要加强的。
从该项研究来看，西罗莫司球囊扩张也许会成为未来颅内动脉狭窄的重要选择之一，对此，我们要感谢国内的神经介入创新企业，为中国病人提供了更多的治疗选择。初识赵中董事长，感觉更像是一个学者，作为最早药物洗脱支架的研发者之一，他最擅长的药物恰好是我们最薄弱的，所以从一开始他就在不断给我“洗脑”西罗莫司药球的理念，直到做出来产品，从整个临床试验的过程和后续随访的数据来看，西罗莫司+药物涂层球囊应该是可行且安全的，非常高兴有机会参与国际第一款产品的验证，更高兴这个产品来自中国本土，作为颅内动脉狭窄发生率最高的区域，中国医生和工程师都应该聚焦在这个领域进行深耕。
从裸球囊到裸支架，裸支架到药物洗脱支架再到药物球囊，似乎颅内动脉狭窄的介入治疗有诸多选择，但实际上，在人类医学史上，同时并行的治疗方法越多，越说明没有一种方法是绝对安全有效的。从我们的CASSISS研究来看，颅内动脉狭窄的介入治疗关键要取决于病例选择和治疗的安全性，否则很难起到预防卒中的作用。球囊扩张的确是降低手术风险的一个选择，药球还可以保证远期通畅率，所以近年备受关注，但在实际的手术操作中还是有很多的不确定性，比如是否需要预扩张？预扩张球囊和药球的直径大小？扩张后何种夹层可以置之不理？药球扩张后的支架成形是否同样有防止再狭窄的作用？药球扩张后要多长时间的双抗等等，其实我们只是完成了手术，但知道的似乎永远比不知道的更少，相信在未来能做得更加细致和深入。