颠覆认知！病毒感染竟会导致阿尔茨海默病？Science最新发文
颠覆认知！病毒感染竟会导致阿尔茨海默病？Science最新发文
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制至今仍不完全清楚。近期，一项在Science上发表的研究提出了一个颠覆性的观点：感染，尤其是病毒、细菌和真菌的感染，可能与AD的发病密切相关。这一发现不仅为AD的预防和治疗提供了新的思路，也为我们理解这一疾病开辟了全新的视角。
本周，全球近8000名研究者齐聚美国费城，参加全球规模最大的阿尔茨海默病研讨会。与此同时，在仅仅几公里之外，另外80名研究者正聚集在一起，讨论一个颠覆性的观点：感染，也能导致阿尔茨海默病。
在Science的报道中，哈佛大学神经科学家William Eimer表示：“仅仅是举办这次会议，就是阿尔茨海默病领域的重大转折点。”
很长一段时间以来，人们普遍认为阿尔茨海默病（AD）属于退行性疾病，也常被称为“老年痴呆”。这个疾病如此常见，如此耳熟能详，但事实上，它的发病机制，至今还都是假说。
根据当前定义，AD以进行性加重的认知和行为障碍为临床特征，以脑内Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化为特征性病理表现。目前比较公认的AD发病机制认为，Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，可诱导tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。
AD各阶段，Aβ、tau蛋白为重要生物标志物 图源：文献4
也就是说，Aβ是目前的主流学说的核心，也是这两年新上市药物的作用靶点。1960年，科学家发现老龄患者脑中Aβ蛋白斑块沉积（俗称“老人斑”）。1991年，科学家又探明了Aβ的产生过程，自此提出了随着年龄增长，Aβ过度沉积，可能导致AD的猜想。
此后，随着大量研究取得成果，相比之前简单地将AD当做退行性疾病“老年痴呆”，当前临床公认的影响因素已经拓宽了许多，包括生活方式、多种共病、教育等多个维度。
图源：文献5
但这场会议上这80名学者呈现的证据却在告诉我们，得AD不一定是因为基因不好、生活习惯不好、因为你老了，还有另一种可能——
因为你感染过一些病原体。
William在会上报告了自己团队多年来的颠覆性研究成果：感染，不仅与Aβ有关，还会激活tau蛋白（研究暂未发表，仅在会上分享结果）。
图源：文献2
2016年，William与其导师Robert Moir就发现了关键线索，他们在小鼠和蠕虫模型上进行的先期研究发现，Aβ其实有抵御感染的作用。2年后，他们进一步提供了更为直接的证据，当感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）时，Aβ会聚集，这再次表明该蛋白可能是对感染保护性反应的体现。
这些病毒、细菌可能致病，甚至还有直接人传人的？
会上，几十位研究者分享了各自的研究成果。这些结果或许颠覆了很多人的认知，原来这么多种病原体的感染，都可能与AD有关。
首先是细菌。例如牙龈卟啉单胞菌，一种口腔厌氧菌，是公认的慢性牙周炎“关键病原体”，也是预防和治疗牙周病的主要目标。2019年，有研究团队发现，当这种细菌反复作用于小鼠的牙龈时，似乎能够触发其脑部出现AD的病理变化，包括最标志性的Aβ过度沉积。
接着我们看看病毒：一年后，又有团队发现，HSV-1能够在模拟人类脑组织的3D干细胞衍生组织培养中，引发类似AD的变化。
图源：文献10
前述提到的William团队也证实了当人的神经元细胞暴露于HSV-1时，tau蛋白可能会聚集来对抗感染——而HSV-1，就是最经常引起口腔单纯疱疹的病毒，据WHO估计，全球有37亿50岁以下的人感染，比例高达67%！
同样，真菌也没有放过我们。贝勒医学院免疫学家David Corry及其团队在小鼠模型试验中试图阐明白色念珠菌进入大脑，和机体对其产生反应的机制。在感染白色念珠菌后的6个月他们发现，小鼠出现焦虑、记忆障碍、大脑萎缩等典型AD症状。
他们也在进行另一项研究，希望详细描述行为变化，阐明白色念珠菌是如何侵入并影响人类脑组织。
除了这些有机制研究结果的，还有众多病原体在AD患者脑中出现的频率远高于健康人，其中就包括肺炎衣原体。也就是说，甚至连得个肺炎，都和AD有关。
更有甚者，AD出现过“传染”。今年年初，Nature Medicine发表的一篇论文发现Aβ可能有传染风险。
图源：文献13
英国国家朊病毒诊所相继发现了8例患者，诊断明确指向AD，但既非家族性也非散发性，发病年龄太早了，而且还出现了额外的神经系统特征。
排除患者体内直接生成Aβ沉积的可能性后，研究团队发现因为生长激素缺乏，他们小时候都接受过相同的治疗——人尸体垂体源性生长激素（c-hGH）补充治疗（曾导致朊病毒传播，1959～1985年英国至少有1848名患者接受该治疗）。
在随后对于患者使用激素的具体批次的溯源和分析中，研究团队在这些生长激素制剂中发现大量的Aβ。也就是说，是这种治疗把Aβ从尸体带到了这8名患者身上，导致AD。
相关溯源结果 图源：文献13
不过，该团队也强调：研究所包含的患者是在几年内反复接触受污染的c-hGH后出现症状，且治疗多年前就已停止，尚无证据表明Aβ可以在其他情况下传播，但应该进一步考虑对公共卫生的影响和医源性AD的一级预防。
吃抗感染药治疗，打疫苗预防？
AD比想象的更复杂
据Science对这次会议的报道，在这些机制研究的基础上，许多团队甚至已经开始尝试使用抗感染药物治疗AD。
哥伦比亚大学就正在进行一项针对疱疹病毒抗病毒药物伐昔洛韦（valacyclovir）的临床试验。一项针对牙龈卟啉单胞菌药物的临床研究也在筹备，将纳入300名患者。虽然早先研究团队曾将该药用于轻/中度AD患者，试验未能成功，但研究者表示，该药在某些携带该细菌的AD患者中仍然有效。
既然能用抗病毒、抗菌药，那么专家们肯定就不会放过疫苗的尝试。
上周，同样在Nature Medicine，英国一研究团队发表了一项对超过20万人健康记录的分析，结果显示，接种了带状疱疹疫苗Shingrix的人群，6年内AD风险降低了17%。
图源：文献14
另一团队在5月份发表的一份预印本论文显示，接种了这种早期疫苗的人群痴呆症风险降低了20%。
几十年来，生物标志物成为诊断的重要手段，以Aβ为靶点的新药开始用于临床，但对AD的认识仍然在快速更迭。
与目前所有潜在的AD治疗方法一样，如果损伤已经发生，抗菌、抗病毒一样无力回天，但这些感染实在太过普遍，想在早年全部阻止确实比较困难。病原体感染的防治是否真的是新的方向，显然还有很长的路要走。
各种学说都还在进化，关于阿尔茨海默病，我们的认知，可能还要颠覆很多次。