索托拉西布：攻克KRAS G12C突变的新希望

索托拉西布：攻克KRAS G12C突变的新希望

2021年5月，美国FDA批准了全球首款针对KRAS G12C突变的靶向药物——索托拉西布（Sotorasib），这一突破性进展为携带KRAS G12C突变的癌症患者带来了新的希望。

索托拉西布是一种小分子抑制剂，其作用机制独特且精准。它能够与KRAS G12C突变蛋白上的一个特殊半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白质锁定在非活性状态。这种锁定机制有效地阻断了肿瘤生长信号的传导，从而抑制癌细胞的生长并促进其凋亡。

在针对不同癌症类型的临床试验中，索托拉西布展现了令人鼓舞的效果。

在胰腺癌患者中，索托拉西布显示出显著的抗肿瘤活性。在一项I/II期CodeBreaK 100研究中，38例接受过重度治疗的晚期胰腺癌患者在接受索托拉西布治疗后，经独立审查委员会（BICR）评估的确证客观缓解率（ORR）达到21%，疾病控制率高达84%。中位随访时间16.8个月时，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位应答持续时间（mDOR）为5.7个月，中位总生存期（OS）为7个月。

在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，索托拉西布同样表现出色。一项关键III期临床试验（KRYSTAL-12）显示，与标准护理化疗相比，索托拉西布在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面均展现出统计学差异且具有临床意义的获益。这一结果进一步巩固了其在NSCLC治疗中的重要地位。

自2021年首次获批以来，索托拉西布的研发步伐从未停止。2025年1月，FDA再次批准其新适应症，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。这一批准基于III期CodeBreak 300研究的积极数据，该研究显示，与标准治疗相比，索托拉西布联合帕尼单抗能够显著改善患者的总生存期（OS）。

然而，索托拉西布的研发之路并非一帆风顺。其用于结直肠癌适应症的审批曾被FDA推迟至2025年1月。尽管如此，这并未影响其在癌症治疗领域的重要地位。目前，针对KRAS G12C突变的药物研发竞争激烈，已有20多款药物进入临床阶段。值得注意的是，新一代候选分子正在涌现，包括针对KRAS G12C（ON）状态的抑制剂，以及同时针对（OFF）和（ON）状态的小分子抑制剂。

索托拉西布的问世标志着“不可成药”靶点KRAS G12C的治疗取得了重大突破。随着研究的深入，我们有理由相信，针对KRAS G12C突变的治疗选择将更加丰富，为更多癌症患者带来生存希望。同时，这也为攻克其他“不可成药”靶点提供了宝贵经验，推动整个癌症治疗领域向前发展。