【Nature子刊】肿瘤边界的免疫学：中山大学张荣欣团队解析结直肠癌治疗的新机制
【Nature子刊】肿瘤边界的免疫学：中山大学张荣欣团队解析结直肠癌治疗的新机制
【导读】错配修复（MMR）缺陷（dMMR）而非MMR缺陷（pMMR）的结直肠癌（CRC）患者，往往能从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益。为了剖析这些不同治疗反应背后的肿瘤微环境（TME），团队整合了空间增强分辨率omics-测序（Stereo-seq）、单细胞RNA测序和路复用成像分析，绘制了未经治疗和接受过ICB治疗的CRC患者肿瘤的高清空间图。
2024年11月26日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科张荣欣教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Spatially organized tumor-stroma boundary determines the efficacy of immunotherapy in colorectal cancer patients”的研究论文。研究结果表明，肿瘤-基质边界的空间组织和免疫状态是dMMR和pMMR CRC的一个显著特征，与ICB反应有关。这项研究指出了肿瘤的分子和细胞空间结构在ICB反应中的重要性，提出了重新规划肿瘤-基质边界，以提高大数CRCs免疫疗法敏感性的可能性。
关于结直肠癌
免疫检查点阻断（ICB）疗法重新定义了结直肠癌（CRC）患者的治疗。一般来说，DNA错配修复（MMR）缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-hi）的结直肠癌患者突变负荷较高，往往对ICB疗法敏感，而MMR强化（pMMR）的患者突变负荷通常较低，大无应答。团队最近报告了在dMMR队列中，抗程序死亡1（PD1）单克隆抗体（mAb，sintilimab）的总体反应率为93.75%（15/16）（12例为完全反应），这有可能使这些患者免于根治性手术。
在这项研究中，团队通过分析25例CRC患者的肿瘤标本，其中包括未经治疗的dMMR、pMMR和抗PD1治疗的dMMR患者，应答者（完全应答 (CR)/PR）和非应答者（疾病稳定，SD），生成了CRC空间转录组图谱，并发现了一个300微米（μm）的边界区域，该区域调控免疫细胞流入肿瘤中心区域（>150μm）。在这种肿瘤-基质边界的微观结构中，肿瘤细胞、成纤维细胞、巨噬细胞/树突状细胞（DC）和T细胞亚群之间的相互作用，与dMMR和pMMR CRCs患者不同的免疫状态有关，这可能与他们不同的ICB反应有关。
CXCL14CAFs可能有助于ICB非应答者TME中的有序基质结构和T细胞排异
CXCL14CAFs可能是导致ICB无应答者TME中基质结构紊乱和T细胞被排斥的原因。
肿瘤细胞可能通过IHH/PTCH1轴促进CXCL14CAFs，从而制约ICB对pMMR CRC患者的疗效
与dMMR CRC细胞系（包括HCT116、HCT8和HCT1549）相比，团队观察到pMMR CRC细胞系HT29和SW620中IHH的表达更高。用IHH重组蛋白（Glpbio，5μg/mL）处理CXCL14CAFs，会导致MMP11释放量显著增加。此外，将CXCL14CAFs暴露于pMMR CRC HT29细胞的条件培养基（CM），也会导致类似的MMP11上调。重要的是，这种上调可被IHH inbitior Vismodegib（Selleckchem，25µM）抑制。这些结果表明，pMMR肿瘤细胞与CAF_CXCL14之间可能通过IHH_PTCH1轴相互作用。
肿瘤细胞通过IHH/PTCH1轴促进CXCL14CAFs，制约了ICB对pMMR CRC患者的疗效。
总结
- 细胞-细胞相互作用：细胞-细胞相互作用在形成协调的细胞肿瘤-基质边界（0±150µm）中起作用，这可能有助于ICB反应。
- LAMP3DCs和CXCL13T细胞的作用：LAMP3DCs和CXCL13T细胞的空间分布和调控格局在形成ICB反应者的肿瘤-基质边界方面，具有重要作用。
- 肿瘤细胞与CXCL14CAF的相互作用：这种相互作用可能导致免疫排斥和对ICB不敏感的TME的形成。
- TME空间结构的重要性：研究强调了TME空间结构，特别是肿瘤-基质边界对ICB疗效的影响，并指出在pMMR CRCs中通过靶向CXCL14CAFs，来敏化ICB反应的潜力。
- 免疫细胞的空间分布：免疫细胞的空间分布（而非丰度）可区分对ICB敏感和不敏感的CRC患者的TME。
- 肿瘤-基质边界的免疫状态：肿瘤-基质边界的独特免疫状态与ICB治疗的临床结果有关。
- CXCL13对TLS形成的重要性：CXCL13对肿瘤特异性淋巴结构（TLS）的形成至关重要，与种癌症的ICB治疗效果相关。
- pMMR CRC对ICB不敏感的机制：由ECM组织失调引起的结构屏障，导致了免疫流入的中断和免疫排斥TME的形成，这可能是pMMR CRC中ICB低反应的原因。
- 靶向治疗的潜力：研究提供了靶向治疗ICB不敏感的TME形成背后的肿瘤-基质边界的丰富数据集。
- 未来研究方向：需要在临床前和临床试验中开展工作，以评估通过重塑ICB无应答者的TME空间结构，来增敏ICB治疗的潜力。
参考文献：
- Arora, S. et al. Existing and emerging biomarkers for immune checkpoint immunotherapy in solid tumors. Adv. Ther. 36, 2638–2678 (2019).
- André, T. et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 383, 2207–2218 (2020).
本文原文来自中山大学肿瘤防治中心结直肠科张荣欣教授团队在期刊《Nature Communications》发表的研究论文