加速终止结核，检测新工具亟待创新
加速终止结核，检测新工具亟待创新
结核病是全球第二大单一传染病致死病因，仅次于新冠病毒感染。2022年，全球估算结核发病人数为1060万，中国结核病例居全球第三位，新发患者数为74.8万。为应对这一重大公共卫生挑战，全球卫生组织和科研机构正在积极推动结核病检测新工具的创新。
图片来源：摄图网
全球结核病防治形势严峻
2024年世界防治结核病日的主题是“你我共同努力，终结结核流行”。世界卫生组织（WHO）最新发布的《2023年全球结核病报告》显示，结核病是世界第二大单一传染病致死病因，全球有130万人死于结核病，仅次于新冠病毒感染，造成的死亡人数几乎是艾滋病的两倍。2022年，全球估算结核发病人数为1060万，与2021年相当。中国结核病例居全球第三位，2022年新发患者数为74.8万，占全球结核病感染总数的7.1%。中国的耐多药结核病/利福平耐药结核病患者的治疗成功率仅为51%，低于63%的全球治疗成功率。
WHO驻华代表马丁·泰勒表示，“中国在终止结核病方面具有举足轻重的作用。终止结核病的意义不仅关乎人们健康的改善，它还意味着减少因健康问题导致的停工和失业，进而提高生产力、促进经济增长、减少贫困或降低陷入贫困的风险。”
结核病常规筛查存在局限性
结核病是中国重点控制的重大传染病，为实现结核病发病率在2030年达到在2015年基础上降低80%、到2035年降低90%、消除家庭灾难性支出的目标，需要在结核病防治服务体系加强、技术策略升级、创新工具使用、综合防治模式实施等方面做出更多努力。
目前对于结核病可疑症状者和结核病发病高危人群等最常用的筛查方法是症状筛查、实验室诊断技术和影像学检查。症状常来自可疑者的主诉，主观性强，不同的疾病常表现出相同或相似的症状。症状筛查虽然成本低，但这种方法不足以识别真正的结核病患者。胸部X线检查也是目前最为广泛的肺部疾病检查方法，胸部X线片上正常、异常的组织和结构并存，即使有经验的医务人员也需要花费足够的时间阅片。因此实际工作中，常常将症状筛查和（或）胸片X线检查结果异常者推介到结核病定点医疗机构作进一步检查。
在我国传染病科技重大专项等科研基金的支持下，我国科学家成功研发了数种结核病新型诊断技术，较传统涂片、培养和药敏试验方法的灵敏性和特异性显著提高。耐药结核病的诊断时间，由传统方法的23周缩短到了46小时。然而部分患者无痰或者不能提供合格的痰样本，例如采集到轻症或无明显症状的结核病患者合格痰标本的概率降低，同时部分患者如儿童、结核病合并艾滋病病毒感染者等合格痰标本的采集非常困难。 因此，研发对人体多种样本进行检测的方法对临床提高实验室诊断比例具有重要作用。
舌拭子检测充满潜力
舌拭子采集简便、快速，且是非侵入性的采集方法，可以收集到含有口腔微生物的细胞样本。有研究证明，在活动性肺结核成人患者的口腔黏膜中可高频率检出结核分枝杆菌DNA，为使用分子生物学方法进行肺结核诊断提供了可能。舌拭子的采集过程相对安全，产生气溶胶的风险较小，而且适用于无痰患者，其适用性一定程度上优于痰标本。
据统计，在医疗资源充足的环境中，被诊断患有肺结核的儿童只有50%获得了细菌学确认。有研究在南非对201例疑似肺结核的儿童进行了口腔拭子和诱导痰的采集，并进行了分枝杆菌培养和分子检测。以培养结果为参考标准，确诊为肺结核儿童2次口腔拭子的PCＲ敏感度为43%，特异度为93%。对比而言，其敏感度仍低于64%的痰液分子检测率。
其他检测方法可作为辅助
除了舌拭子，还有其他生物样本检测可用于筛查结核病。尿标本容易获得和采集，稳定性与可行性好。WHO建议对合并艾滋病病毒感染的结核病患者或肺外结核病患者进行尿标本检测。这项技术基于结核分枝杆菌的一些细胞成分可以通过肾脏屏障进入尿液这一事实，检测尿中脂阿拉伯甘露聚糖（LAM），以诊断结核病，在结核病合并艾滋病病毒感染/艾滋病患者中具有中等灵敏度和较高特异度。
“部分人群如儿童由于采集痰标本比较困难，WHO建议采用现有分子检测技术对采集的粪标本进行检测以诊断结核病。”目前检测粪便标本进行结核病诊断的方法大多基于现有技术，通过检测标本中的结核分枝杆菌DNA进行结核病诊断，但DNA检测方法不能区分标本中的细菌是死菌还是活菌。近期有研究报道检测标本中结核分枝杆菌活菌的方法，结果显示采用结核分子细菌载量测定方法（TB-MBLA）检测粪便标本RNA，其灵敏度为80%，特异度为79%。
此外，近年来，呼气检测技术逐渐兴起。人感染结核分枝杆菌后，宿主代谢和病原菌的代谢会产生特异性、挥发性的有机物。有研究显示通过电子鼻进行呼气检测在结核病诊断中具有较好的灵敏度和特异度。
赵雁林还提到，可以通过血标本检查发现患者。从结核分枝杆菌感染到发病，机体经历一些复杂的免疫变化过程。近期有研究报道揭示宿主RNA基因转录表达与结核分枝杆菌感染的关系。结果表明，特定基因表达的差异可以区分结核病和其他疾病。另有研究结果显示，急性期全血标本中某些特定蛋白水平的变化可区分活动性结核病和结核潜伏感染。
赵雁林总结道，“未来结核病可疑者的筛查和患者诊断除了合理使用现有技术，还需要研发新技术并使新技术方法与现有技术有机整合。同时，拓宽结核病可疑者筛查范围，覆盖更多的结核病可疑者，根据结核病可疑者的特征进行分类，制定每一类结核病可疑者适宜的筛查方法和诊断策略，才能最大限度地发现结核病患者，减少结核病传播，减轻我国结核病负担，服务我国结核病控制工作。”