Nature：DNA甲基化——从星形胶质细胞到神经干细胞的转化之钥

Nature：DNA甲基化——从星形胶质细胞到神经干细胞的转化之钥

近日，Nature发表了一篇重要研究，揭示了DNA甲基化在星形胶质细胞向神经干细胞转化过程中的关键作用。研究团队通过单细胞RNA测序和甲基化组测序等技术，深入分析了健康和缺血状态下成年小鼠大脑中的星形胶质细胞和神经干细胞，发现DNA甲基化不仅在胚胎发育中发挥重要作用，同样也是成年神经干细胞分化过程中的重要调节机制。这一发现为再生医学提供了新视角，表明通过调控DNA甲基化，可以促进神经再生，进而为大脑损伤后的修复提供潜在治疗手段。

星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞类型，长期以来被认为主要负责结构性支持和代谢功能。近年来的研究发现，这些胶质细胞具备一定的可塑性，能够在特定条件下转变为神经干细胞。这种转化过程与表观遗传调控密切相关，特别是DNA甲基化在其中发挥了关键作用。

哺乳动物成年大脑中存在有限的神经生成区域，主要包括侧脑室下区和齿状回。在侧脑室下区，星形胶质细胞可以在健康状态下表现为支持性细胞，也可以在损伤条件下获得神经干性，成为神经生成的主力军。然而，大多数实质性的星形胶质细胞，如位于纹状体和皮质中的细胞，通常不具备这种能力。如何通过表观遗传机制调控这一过程成为研究的重点。

为了深入研究DNA甲基化在星形胶质细胞干性中的作用，研究团队采用了单细胞核小体、甲基化组和转录组联合测序技术。这种技术可以同时捕获单个细胞的基因表达、DNA甲基化以及染色质可及性，为深入分析细胞命运的表观遗传调控提供了强有力的工具。研究对象为成年小鼠纹状体和侧脑室下区区域的GLAST+星形胶质细胞以及神经元前体，这些细胞被分离并进行单细胞测序分析。

研究表明，在健康状态下，星形胶质细胞中的DNA甲基化会抑制与神经生成相关的基因表达，维持其胶质细胞的特性。然而，在缺血性损伤发生时，DNA甲基转移酶DNMT3A的表达增加，导致神经生成相关基因去甲基化，从而激活这些基因，促进星形胶质细胞向神经干细胞的转化。

DNMT3A缺失的星形胶质细胞在缺血性损伤下未能有效激活神经生成过程，表明DNMT3A在损伤修复和干性激活中的关键作用。研究还发现，与神经生成相关的基因去甲基化显著增强，DNA甲基化在控制星形胶质细胞命运转换中的作用得到了进一步证实。

尽管神经干细胞与普通星形胶质细胞在基因表达上相似，但它们通过独特的DNA甲基化模式实现了功能上的区分。研究通过单细胞多组学技术分析了神经干细胞和星形胶质细胞的转录组、DNA甲基化组和染色质可及性。结果显示，神经干细胞的DNA甲基化水平与星形胶质细胞显著不同，神经干细胞中的去甲基化过程特别活跃，与其干性相关基因的表达增强密切相关。

此外，研究发现缺血性损伤显著改变了纹状体中星形胶质细胞的DNA甲基化模式，特别是与神经生成相关的基因区域。去甲基化的增强使得这些细胞能够进入神经生成途径，而这一过程依赖于DNMT3A。

这些发现揭示了DNA甲基化在调控星形胶质细胞干性中的核心作用。研究表明，DNA甲基化不仅决定了细胞的当前命运，还可能成为未来细胞命运的“蓝图”，在特定条件下可以通过表观遗传重塑来实现细胞命运的改变。此外，这一过程的发现为再生医学提供了新的方向。通过调控DNA甲基化，可以在疾病或损伤后激活星形胶质细胞的神经生成能力，从而促进神经再生。这为中风、神经退行性疾病等患者提供了潜在的治疗策略。

尽管研究表明DNA甲基化在星形胶质细胞干性获得中的重要作用，但仍有一些问题值得进一步探讨。例如，DNA甲基化是如何在分子水平上驱动神经干细胞的激活？是否可以通过药物或基因编辑技术干预这一过程，从而提高治疗效果？

未来的研究可以通过使用如dCas9的表观遗传编辑工具来靶向特定基因区域，测试是否可以通过直接调控DNA甲基化来影响细胞的命运转换。这种方法不仅可以用于治疗脑损伤，还可以用于癌症治疗，通过控制星形胶质细胞的命运选择来影响肿瘤的发展。