吉林大学魏伟Cell Host & Microbe：发现人类肠道病毒关键受体
吉林大学魏伟Cell Host & Microbe：发现人类肠道病毒关键受体
2025年1月10日，吉林大学魏伟教授课题组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Host & Microbe上发表重要研究成果，首次发现宿主细胞膜蛋白MFSD6是肠道病毒D68（EV-D68）的关键功能性受体，为开发新型抗病毒疗法提供了新思路。
肠道病毒（Enterovirus）属于小核糖核酸病毒科（Picornaviridae），包括脊髓灰质炎病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒及新型肠道病毒。尽管全球范围内脊髓灰质炎病毒的防控已取得显著成效，但近年来非脊髓灰质炎肠道病毒（Non-polio enteroviruses）逐渐成为公共卫生领域的新挑战。特别是肠道病毒D68（EV-D68），作为少数通过呼吸道传播的人类肠道病毒之一，曾长期被认为是罕见病毒。然而，自2014年北美地区爆发大规模EV-D68疫情以来，该病毒在全球范围内呈现出显著的活跃流行趋势。EV-D68病毒主要危害婴幼儿健康，除了引发哮喘和呼吸困难等呼吸系统疾病外，还可能引起类似小儿麻痹症的急性弛缓性脊髓炎，导致终身残疾。因此，深入研究EV-D68的致病机制并开发有效药物已成为当务之急。鉴于受体在病毒侵入宿主细胞过程中的关键作用，鉴定EV-D68进入呼吸道细胞的关键受体具有重要的科学意义和潜在应用价值。
该研究团队构建了一个高通量病毒感染分析平台，对726种人膜蛋白进行了系统性的无偏筛选，以评估不同膜蛋白在EV-D68病毒感染过程中的作用。研究者首先鉴定出宿主蛋白MFSD6是支持EV-D68病毒感染的关键因子。抑制MFSD6蛋白表达显著削弱了EV-D68病毒在人呼吸道细胞中的复制能力；反之，在对EV-D68天然不敏感的细胞系中外源表达MFSD6后，则显著增强了EV-D68的感染效率，表明MFSD6表达水平直接调控着细胞对EV-D68感染的敏感性。此外，研究者发现定位于细胞膜上的MFSD6蛋白特异性识别EV-D68病毒颗粒，并介导其进入宿主细胞。进一步研究表明，MFSD6能够有效促进多种不同EV-D68流行毒株的感染，表明MFSD6是EV-D68病毒进化保守的功能性受体。
为了明确MFSD6与EV-D68病毒相互作用的关键结构域，研究者通过生物信息学模拟分析并结合功能性实验验证，确定了MFSD6的第二个胞外结构域直接参与了EV-D68病毒颗粒的结合。基于此发现，研究者设计并构建了将MFSD6的第二个胞外结构域与人IgG Fc片段融合的重组蛋白。为进一步避免重组蛋白中Fc片段可能介导的Fc受体依赖性增强病毒感染的潜在风险，研究者进行了工程化改造，获得了MFSD6-Fc(CH3)重组蛋白微体。该蛋白微体在体外病毒感染实验和新生鼠体内感染致死模型实验中均表现出高效的抗病毒活性，提示该抗病毒策略具有较理想的临床应用前景。
总的来说，本研究首次鉴定出人MFSD6蛋白为EV-D68病毒感染靶细胞的关键受体，揭示了EV-D68感染呼吸道细胞的分子基础，并验证了MFSD6作为抗EV-D68感染作用靶点的应用潜力。该发现不仅深化了对EV-D68病毒致病及传播机制的理解，还为开发针对EV-D68的抗病毒疗法提供了新的策略和参考。
图1 FMUE模型研发流程图