【用“实例”说话】大肝癌患者，个体化综合治疗OS超5年
【用“实例”说话】大肝癌患者，个体化综合治疗OS超5年
肝癌治疗的进展实际上与肿瘤学的进展同步。随着肝癌靶向与免疫治疗药物的不断问世，肝癌治疗已从既往以手术为主的综合治疗，过渡到精准治疗、综合治疗和个体化治疗的多学科综合诊疗（MDT）模式。本文介绍的这例大肝癌患者，在多学科综合管理模式的指导下，采用手术+局部治疗+全身治疗——TACE+索拉非尼-瑞戈非尼，其生存期迄今已超5年。目前，患者仍在维持口服瑞戈非尼治疗，病情稳定，持续获益。
病例介绍
李勇
副主任医师，医学博士
广东省医学会介入分会委员，办公室秘书
广东省放射介入质量控制中心办公室秘书
广东省医疗器械管理学会医疗器械临床试验专业委员会委员
广东省医师学会临床精准医学工作委员会第一届委员会常委
广东省医院协会第一届介入医学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会肝癌微创治疗与多学科综合治疗分会常委
国家肿瘤微创治疗产业技术创新联盟肝癌专业委员会副主任委员
前期诊疗
患者男，62岁。2014年因体检发现肝脏右叶占位性病变首次入院。2014年12月25日行上腹部MR检查示肝脏S7占位：肝癌？“慢性乙型病毒性肝炎”史7年余。父亲死于“肝癌”。入院后实验室检查：白蛋白（ALB） 42.3 g/ L，谷草转氨酶（AST） 70 U/L，谷丙转氨酶（ALT） 84 U/L，总胆红素（TBIL）16.2 umol/L，血小板119×109/L，乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）1.53×104。
2014年12月26日，MR检查示“肝右后叶上段见一大小约68 mm×88mm稍长T1长T2结节状异常信号灶，周围可见假包膜”；胸部CT平扫“右肺上叶多发磨玻璃结节，右肺中叶微小钙化灶”。
诊断：原发性肝癌，中国肝癌分期 Ib期。
手术治疗
2015年1月8日行肝肿瘤切除术，术后病理提示：大肝癌高分化肝细胞癌。术后持续右上腹闷痛不适，予以护肝治疗，术后3天复查肝功能：ALT 81 U/L，AST 42 U/L，TBIL 30.9 umol/L，ALB 45.7 g/L，PT 12.4 s，AFP 10.0ng/ml。
术后于2015年2月2日、2015年3月8日复查MR未见复发，造影检查未见明显肿瘤染色。
术后复发，行TACE治疗
2016年4月5日MR示“肝脏多发动脉期异常强化灶，较前稍增大，考虑肝癌肝内多发转移”（图1）。ALT 24 U/L ，AST 30 U/L ，ALB 42.2 g/L ，TBIL 15.0 umol/ L，PT 11.9 s。
图1. 2016年4月5日MR检查
2016年4月8日行肝动脉造影，术中见肝内肿瘤染色，并行栓塞治疗。
2016年5月17日复查上腹部MR，提示肝内多发病灶较前有所缩小（图2）。
2016年6月17日肝右前叶上段病灶较2016年5月17日MR旧片相仿，病灶大部已坏死；肝脏多发动脉期异常强化灶，部分较前似稍大（图2）。
图2. 2016年5月17日和2016年6月17日MR检查
一线索拉非尼+TACE
2016年6月20日，再次行TACE治疗（图3）。ALT 34 U/L，AST 39 U/L，ALB 45.1g/L，TBIL 19.6 umol/L，PT 11.6 s。
图3. 2016年6月20日TACE术前和术后造影
术后4天复查血：ALT 64 U/L，AST 22 U/L，TBIL 19.6 umol/L，ALB 42.7 g/L PT 11.7 s。术后肝区疼痛较明显，恶心、食欲不振；低热。予口服索拉非尼（0.4g BID）；羟考酮缓释片10mg q12h。
2017年10月1日MR示：肝右前叶上段病灶较2017年6月24日MRI片相仿，病灶基本坏死，疗效评价为疾病稳定（mRECIST标准：SD）。ALT 30 U/L，AST 36 U/L，TBIL 18.0 umol/L，ALB 47.7 g/L，PT 10.0 s。
2017年12月25日MR复查提示：肝内多发结节影，较2017年10月1日MR为新增强化灶，考虑肝癌转移灶可能性大（图4）。疗效评价为疾病进展（PD）。
图4. 2017年12月25日MR检查
2018年1月5日行肝动脉腔内栓塞术，术后复查ALT 28 U/L，AST 37 U/L，TBIL 17.2 umol/L，ALB 38.8 g/L，PT 10.5 s。
2018年9月27日复查MR：肝右前叶上段病灶大部分坏死，与前相仿；其上方S8段结节，强化不明显；其下方及肝右前叶下段多个结节较前相仿。继续口服索拉非尼治疗。
二线瑞戈非尼+TACE
2019年4月3 日MR：肝细胞癌介入术后复查，肝右前叶上段病灶大部分坏死，病灶与前相仿；余肝脏多发癌灶结节较前增大，增多。疗效评价为PD。ALT 22 U/L，AST 27 U/L，TBIL 13.4 umol/L，ALB 45.6 g/L，PT 11.1 s。再次行TACE治疗，追加300-500um微粒球1支栓塞，追加洛铂注射液50mg。术后停用索拉非尼，改用口服瑞戈非尼（160mg/d）。
2019年9月28日（图5）、2019年11月21日、2020年2月15复查MR，疗效评价为SD。继续口服瑞戈非尼。
图5. 2019年9月28日MR检查
图6. 治疗期间AFP的变化曲线
图7. 2019年4月至2020年2月PIVKA（异常凝血酶原 mAU/ml）变化
病例点评
朱康顺
主任医师，医学博士，教授，博士生导师
广州医科大学附属第二医院微创介入科主任
广东省医院协会介入医学分会主任委员
广州市医学会介入医学分会 主任委员
中国抗癌协会放射性粒子植入治疗分会常委
中华医学会介入放射学专业委员会委员
中国医师协会介入医师分会委员
广东省医学会介入医学分会副主委
广东省医师协会介入医师分会副主委
广东省医学会肝癌分会常委
主持国家自然科学基金面上项目4项，在Radiology、Journal of Clinical Oncology等SCI期刊发表论文50篇
专家点评
手术切除是早期肝癌的主要治疗手段，但肝癌手术切除后5年复发转移率较高，复发高峰通常在术后1~2年。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等手段，延长患者生存期。
该患者初诊时为Ib期大肝癌，经评估予以手术切除，术后15个月出现肝内多发转移，行TACE治疗后2个月再次复发。因此在TACE基础上先后联合了两种分子靶向药物索拉非尼和瑞戈非尼，根据mRECIST标准进行肿瘤评价，结合AFP及PIVKA定量检测，进行肝癌治疗疗效综合评估，获得了超5年的生存期，实属不易。
从作用机制上来看，TACE联合索拉非尼具有协同作用[1]。TACE可引起VEGF升高，促进新生血管形成，加重缺氧，导致肿瘤转移复发。而索拉非尼可抑制新生血管生成，同时可抑制肿瘤细胞增殖，机制上两者优势互补，完美配合。这一协同作用机制在TACTICS研究[2]中得到了证实：TACE联合索拉非尼较单用TACE中位无进展生存期延长11.7个月（25.2个月 vs 13.5个月）。本案例中的患者在术后复发转移后，一线给予了索拉非尼靶向治疗联合TACE，获益27个月。
一线治疗进展后，如何基于全程管理的角度选择接下来的二线治疗方案至关重要。肝癌的二线治疗中，瑞戈非尼是最早获批用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的药物。在其关键性的Ⅲ期研究RESORCE研究[3]中，与安慰剂相比，瑞戈非尼使晚期肝癌患者中位总生存期（OS）显著延长2.8个月，达到10.6个月，死亡风险显著降低37%。同时，针对该研究的事后探索性分析[4]表明，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，患者中位OS长达26个月。该结果在日本[5]、西班牙[6]等多个国家的真实世界研究中屡获验证。
该患者在一线索拉非尼联合TACE治疗进展后，二线治疗选用瑞戈非尼联合TACE，治疗效果显著，AFP一直维持在正常水平，PIVKA显著降低，无进展生存期（PFS）已超10个月。目前，患者仍在继续口服瑞戈非尼，PS评分为0分，具有长期获益的潜力。以“实例”印证了临床研究的结果。
综合而言，该患者在多学科综合管理模式的指导下，采用手术+TACE+全身治疗（索拉非尼-瑞戈非尼），生存期迄今已超5年。由此可见，在肝癌的治疗中，个体化的综合治疗能够最大化患者获益，延长生存期。而肝癌新药的研发和问世，也使系统性全身治疗在肝癌全程管理中的作用日趋重要。
参考文献
[1] Abou-Alfa GK. TACE and sorafenib: a good marriage? J Clin Oncol. 2011;29(30):3949-52.
[2] Kudo M, et al. Randomized, open lable, multicenter phase II trial of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) therapy in combination with sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS Trial.2018 ASCO-GI Abstract 206.
[3] Bruix, Jordi, Qin, Shukui, Merle, Philippe, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017;389(10064):56-66.
[4] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol 2018;69(2):353-358.
[5] Ogasawara S, Ooka Y, Itokawa N, et al. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs,2020;38(1):172-180.
[6] Castaño-García A, Florez P, Mesa A, et al. Analysis of efficacy and safety in a real-life cohort of hepatocellular carcinoma treated with sorafenib-regorafenib. Presented at: 2019 ILCA Annual Conference; September 20-22, 2019; Chicago, IL. Abstract P-067.