脂质：不只是脂肪！一文了解脂质的奥秘
脂质：不只是脂肪！一文了解脂质的奥秘
脂质，这个看似简单的生物分子，实际上在生命活动中扮演着至关重要的角色。从细胞膜的构建到能量的储存，从信号传导到药物递送，脂质的多样性和复杂性令人惊叹。本文将带你深入了解脂质的世界，探索它在生命科学中的重要作用。
脂质的基本概念与结构
脂质又称脂类，是一类包含广泛的有机化合物，包括脂肪，蜡，固醇，磷脂等，脂类溶于有机溶剂而不溶于水。脂类的主要生理功能包括储存能量、膜的讯息传导、作为细胞膜的结构成分。
脂质是具双亲性（双极性），包含三个结构域：极性头基团、疏水性尾区域（非极性）和两个结构域之间的连接体（图 1）。
图 1. 脂质的结构。
（图片来源：2014 Encyclopædia Britannica, Inc.）
脂质一般被分为8类：脂肪酰基类（Fatty Acyls）、甘油脂质（Glycerolipids）、甘油磷脂（Glycerophospholipids）、鞘脂（Sphingolipids）、甾醇脂质（Sterol Lipids）、异戊烯醇脂质（Prenol Lipids，来源于异戊二烯亚基的缩合）、糖脂（Saccharolipids）和聚酮（Polyketides, 衍生自酮酰基亚基的缩合）[1]。
图 2. 脂质的结构分类[1]。
来自LIPID MAPS（The Lipid Metabolites and Pathways Strategy,脂质代谢产物和途径策略）脂质分类中的8个代表性结构。
不同类别的脂质作用不同：
- （1）脂肪酸: 构成脂肪，磷脂及糖脂的基本物质，多数脂肪酸在人体内均能合成，在必要时脂肪酸可以通过β-氧化途径产生能量；
- （2）甘油脂质，如三酰甘油TG，是体内能量的储存形式，可以分解为甘油和脂肪酸；
- （3）甘油磷脂、鞘脂、糖脂是细胞膜的组成部分，参与细胞膜的构成和信号传导等；
- （4）甾醇脂质，如胆固醇是许多生物分子的前体，包括激素（如雌激素和睾酮）、胆汁酸和维生素D等[2]；
- （5）孕烯醇酮脂和其磷酸化衍生物在细胞膜间寡糖的转运过程中具有重要作用；
- （6）多聚乙烯和其衍生物是许多抗细菌、真菌，以及抗癌药物的重要组成成分，如Aflatoxin B1。
脂质与衰老
脂质与多种疾病相关，脂质代谢和不同疾病之间的机制关联可以为延缓或治疗相关的疾病提供新的治疗策略，以衰老为例：
研究表明，脂质代谢调节细胞衰老。细胞衰老涉及的主要脂质代谢过程包括脂质摄取、运输、合成、氧化和脂质储存，这些过程与衰老细胞的存活和衰老相关分泌表型（SASP）分泌密切相关。
注：SASP, Senescence-associated secretory phenotype，衰老相关分泌表型，是与衰老细胞相关的表型，其中那些细胞分泌高水平的炎性细胞因子，免疫调节剂，生长因子和蛋白酶。
图 3. 衰老细胞中脂质代谢过程的改变[3]。
衰老细胞中的脂质摄取和转运：
- 细胞膜上CD36、LDLR和CAV-1的增加促进了FAs（Fatty acids, 脂肪酸）和胆固醇的摄取。
- PLA2（磷脂酶A2）的激活将PUFA（polyunsaturated fatty acid，多不饱和脂肪酸）从质膜中释放出来。
- ABCA1（三磷酸腺苷结合盒转运体A1）在溶酶体中的高表达导致溶酶体胆固醇的积累。
衰老细胞中的脂质合成：
- 转录调节因子（SREBP）和关键限速酶（脂肪酸合酶FASN、乙酰辅酶A羧化酶ACC和3-羟基-3-甲基戊二酸还原酶HMGCR）促进衰老的发生和发展。
衰老细胞中的脂质氧化：
- FAsβ-氧化和LPO（lipid peroxidation, 脂质过氧化）增强，与ROS积累有关。
- PUFA作为氧化皮素合成的底物，如ALOX5（花生四烯酸5-脂氧合酶）和COX2（环氧合酶-2），导致氧化皮素SASP的释放。
衰老细胞中的脂质储存：
- FAs在LD（Lipid droplet, 脂滴）中以TAG（甘油三酯）的形式积累，以抵抗各种应激[3]。
此外，脂质代谢的改变或脂质的刺激可促进相关疾病的发生。例如LDL、ox-LD、TRLs、PA、LPS可诱导EC（内皮细胞）、VSMCs（血管平滑肌细胞）和巨噬细胞的衰老，并通过引发炎症环境和刺激斑块不稳定来促进动脉粥样硬化。而HDL（高密度脂蛋白)则起着相反的作用（图4A）。Ox-LDL诱导软骨细胞衰老，导致修复失败和软骨降解（图4B）。而对于慢性阻塞性肺病COPD，氧固醇27-OHC和氧脂质PGE2通过诱导肺成纤维细胞和气道上皮衰老来促进炎症和受损的修复功能（图4C）。脂质过氧化产物4-HNE推动癌症细胞衰老，APOE驱动PMN-MDSC（多形核髓系来源的抑制细胞）衰老，导致癌症微环境中的免疫抑制和肿瘤促进（图4D）。
图 4. 不同脂质对细胞衰老相关疾病的影响[3]。
脂质与药物运输
当然，除了众多的机制探索，脂质在药物运输的实践中也发挥了重要的作用。
近年来，mRNA在众多的领域中显示出治疗潜力[4]。而mRNA想要达到治疗效果，必须能够达到特定的靶细胞并产生足够的目标蛋白质，此外，mRNA是一个带负电的长链大分子，结构不稳定，这些因素都决定着mRNA需要依赖递送系统才能进入细胞发挥作用[5][6]。
在目前已开发的多种用于mRNA递送的材料中，脂质是应用最广泛的递送材料。
通常运输mRNA的脂质纳米颗粒由四种成分组成：阳离子脂质（Cationic lipids）、辅助脂质（Helper lipids）、胆固醇（Cholesterol）和聚乙二醇化脂质（Pegylated lipids, PEG-lipids）[5]。脂质纳米粒子将mRNA封装在其核心中，进而发挥作用。
事实上，目前脂质体已经被成功应用于运输siRNA药物和mRNA小分子，如新冠疫苗mRNA-1273和BNT162b2。
图 5. 脂质纳米颗粒的组成[5]。
小结
脂质不仅可作为细胞的结构成分以及参与到机体的信号传输中，其代谢也与机体疾病的发生发展有着密切的关系，或许可以给治疗某些疾病带来新的靶点和方法。并且脂质用于药物运输的发展十分迅速，为药物更好更快的发挥作用提供了有力的辅助。
参考文献
[1] Fahy E, et al. Lipid classification, structures and tools. Biochim Biophys Acta. 2011 Nov;1811(11):637-47.
[2] Luo J, et al. Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Apr;21(4):225-245.
[3] Zeng Q, et al. Lipids and lipid metabolism in cellular senescence: Emerging targets for age-related diseases. Ageing Res Rev. 2024 Jun;97:102294.
[4] Sahin U, et al. mRNA-based therapeutics--developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014 Oct;13(10):759-80.
[5] Chaudhary N, et al. mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):817-838.
[6] Hou, X., et al. Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Nat Rev Mater 6, 1078–1094 (2021).