ESMO 2024：肝癌治疗迎来三大突破！
ESMO 2024：肝癌治疗迎来三大突破！
在刚刚结束的ESMO 2024年会上，多项关于肝细胞癌（HCC）的重要研究成果被公布。这些研究涵盖了早期、中期及晚期HCC的系统治疗和局部治疗方法，将为临床提供新的治疗方案并推动HCC治疗领域的发展。此外，美国希望之城医学中心也预测了包括揭示癌症差异背后的生物学原理、扩展尖端疗法应用范围等在内的七大癌症治疗趋势，这些都将对未来的癌症治疗产生深远影响。
肝癌治疗现状与挑战
肝癌一直是我国癌症“死亡榜”上排名靠前的疾病。根据2024年2月份国家癌症中心（NCC）发布的2022年中国癌症最新数据，在死亡人数排名中，肝癌以31.65万人排在第2名。
尽管一线治疗不断取得进展，但耐药问题的存在，使得目前肝癌的后线治疗面临着极大的挑战。对于经TKIs治疗后病情进展的患者，临床需求远远没有得到满足。无论是更换TKIs还是采用免疫疗法，其临床获益程度都有待提高。
具体来看，多激酶抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼在索拉非尼治疗后病情进展的患者中的关键试验显示，客观缓解率（ORR）分别仅为11%和4%，获得缓解的患者比例极低。免疫疗法的作用也非常有限，单药免疫疗法治疗这一患者群体的ORR普遍不超过20%，联合疗法则是安全性与疗效往往难以兼顾，同样差强人意。
其次，对于免疫疗法治疗后病情进展的患者，他们面临着“无药可用”的困境。核心问题在于，目前肝癌二线治疗药物的批准大多基于以索拉非尼为代表的TKIs作为一线治疗的情况，而对于一线免疫疗法失效的患者，现有的二线治疗选择并不足以满足他们的治疗需求。
而针对这一需求的探索，目前却难以提供满意的数据。截至目前，无论是TKIs、免疫疗法，还是免疫疗法联合TKIs的组合，在免疫疗法治疗后病情进展的患者群体中的研究结果都堪称“灾难级”表现。
例如，在今年的ASCO会议上公布的一项研究显示，对于接受现行一线标准治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）后病情进展的患者，再采用免疫+TKI（瑞戈非尼联合帕博利珠单抗）的策略，最佳客观缓解率仅为5.9%，在68例患者中只有4例对该方案有响应。
而强悍的纳武单抗联合伊匹木单抗组合，似乎也没有太大的发挥空间，在一些比较突出的回顾性研究中，客观缓解率也只在20%左右。相较于前者，免疫治疗进展所面临的挑战更需要迅速解决毕竟，因为免疫疗法的突出疗效，其在肝癌一线治疗中的地位日益稳固。
我国2022年版的《原发性肝癌诊疗指南》已将免疫疗法作为一线治疗的首选。根据《觅健肝癌患者生存质量调查2022》的数据显示，早在2022年中国肝癌患者接受免疫治疗的比例已达到44.7%，这一数字在近年来必然还会显著增加。这也使得，免疫耐药的问题将出现在更多肝癌患者中。因此，目前肝癌后线治疗亟需强有力的“药物”出现，尤其是对于那些对免疫疗法产生耐药的肝癌患者，需要有明确的证据支持其疗效。
ESMO 2024：肝癌治疗新突破
FGFR4抑制剂依帕戈替尼：后线治疗新希望
在2024年的ESMO大会上，和誉医药公布的FGFR4抑制剂依帕戈替尼的最新研究成果，为肝癌后线治疗带来了新的希望。这项研究是关于依帕戈替尼单药治疗FGF19过表达的晚期肝细胞癌患者。入组的患者中，高比例为“预后特征差”的群体。
具体来看，220mg每日两次治疗组中，BCLC分期C期占比95%，意味着大部分都是晚期肝癌患者（BCLC分期分为0、A、B、C、D，D级最严重，C级仅次之）。该部分群体中，AFP≥400比例（预示着恶性程度更高）达到82.5%，并且77.5%的患者伴随肝外转移。并且，64.9%的患者已经接受过至少两线治疗，85.1%的患者接受过ICI治疗，75.7%的患者接受过ICIs和mTKIs治疗，意味着大部分是现有治疗均失效的患者。
然而，在看似治疗更具挑战性的患者群体中，依帕戈替尼展现出了卓越的疗效：在依帕戈替尼220mg每日两次治疗组中，总ORR达到了36.8%。目前，针对经TKIs治疗后病情进展患者的二线疗法中，表现最好的纳武单抗联合伊匹木单抗组合ORR仅在32%左右，并且是在患者预后特征远优于依帕戈替尼临床的情况下取得的。
更重要的是，依帕戈替尼有望治疗免疫疗法和多靶点抑制剂均失效的患者。肝癌现行的药物主要为ICI和以抗血管生成为主要机制的TKI，一旦两种治疗机制药物均失效，患者可选的治疗药物极为有限。在2024年ESMO上公布的数据显示，接受过ICI和TKI治疗的患者中，220 mg每日两次的依帕戈替尼的总应答率达到了44.8%，mDoR为7.4个月，mPFS为5.5个月。对于预后特征更差的患者群体，依帕戈替尼同样展现了快速起效和深度缓解的特点，实属不易。参考过往免疫疗法二线疗法的关键临床，mPFS通常不超过3个月。
这也表明，在这类医疗需求尚未得到满足的患者群体中，依帕戈替尼有更大的潜力。同时，在安全性方面，依帕戈替尼也展现出了独特的优势，其不良反性类型与抗血管生成药物不同，在临床上更易于管理。总体而言，依帕戈替尼在多个维度上展现的积极数据，不仅提供了一种全新的治疗机制来对抗肝癌，而且为未来开发多种联合治疗方案奠定了坚实的基础。这也意味着，它有望改变肝癌治疗格局。
LEAP-012研究：中期肝癌治疗新方案
在肿瘤学领域，肝细胞癌（HCC）的治疗一直面临巨大挑战，特别是针对中期HCC患者，亟需有效的治疗方案以延长生存期并改善生活质量。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的LEAP-012 III期研究，为这一难题带来了新的曙光。该研究深入探讨了经动脉化疗栓塞（TACE）联合或不联合仑伐替尼（len）+帕博利珠单抗（pembro）在中期HCC治疗中的疗效与安全性。
480名患者随机分配到仑伐替尼+帕博利珠单抗组（n=237）或安慰剂PO+帕博利珠单抗组（n=243），两组均接受TACE治疗。在第一次中期分析中，从随机分配到数据截止（2024年1月30日）的中位时间为25.6个月（范围12.6-43.5）。与安慰剂相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗组有286个PFS事件，PFS显著改善（HR，0.66，95%CI，0.51-0.84；P=0.0002；显著性阈值，P=0.025）；中位PFS为14.6个月（95%CI，12.6-16.7） vs. 10.0个月（95%CI，8.1-12.2）。
151例达到OS（47.5%），OS数据不成熟，未达到显著性阈值（HR，0.80；95%CI，0.57-1.11；P=0.0867；显著性阈值，P=0.0012）。仑伐替尼+帕博利珠单抗组发生3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）的比例为71.3%，安慰剂组为31.5%；TRAEs导致两种研究药物停药的比例分别为8.4%和1.2%。
LEAP-012达到了主要终点。与安慰剂+TACE相比，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE在中期HCC患者的PFS和OS的早期改善趋势上具有统计学意义和临床意义。AE曲线与已知的仑伐替尼、帕博利珠单抗、TACE的安全性曲线一致。
QL1706双抗：一线治疗新选择
自肿瘤领域开启免疫治疗时代以来，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白（PD-1）的免疫疗法已取得大量积极进展。既往相关研究显示，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联用（下简称“免疫双抗”）对于黑色素瘤、结肠癌、卵巢癌等均具有一定的疗效，特别是尚存一定免疫功能的患者，治疗效果尤其明显。
QL1706是一种新型“免疫双抗”，既往DUBHE-H-308试验的1b/2期研究已证实QL1706与贝伐珠单抗和/或化疗联用，用于晚期肝细胞癌一线治疗展现出具有希望的抗肿瘤活性和有利的安全性特征。
日前，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开，会议期间中国药科大学第一附属医院秦叔逵教授在最新临床进展（Late Breaking Abstract）环节汇报了DUBHE-H-308试验的最新2期研究结果。研究结果显示，QL1706+贝伐珠单抗与化疗联用作为晚期肝细胞癌一线治疗，疾病控制率（DCR）高达87.1%，客观缓解率（ORR）35.5%，6个月PFS率为78.5%，安全性整体可控。研究结果支持进一步开展3期研究。
研究纳入年龄1880岁经组织学或细胞学诊断确诊的肝细胞癌、且未接受过全身治疗的患者120例。研究人员以1：1：1：1的比例随机将患者分配至14组，4组基线特征平衡。具体治疗方式如下：
1组：QL1706（7.5 mg/kg，3周为一个周期）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，3周为一个周期）+化疗（奥沙利铂85 mg/m2+卡培他滨1000 mg/m2，3周为一个周期，至多4个周期）。
2组：QL1706+贝伐珠单抗。
3组：QL1706+化疗。
4组：另一种PD-1抑制剂信迪利单抗（200 mg，3周为一个周期）+贝伐珠单抗。
截至2024年7月12日，中位随访时间为6.7个月。研究主要终点为研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估的客观缓解率（ORR）和安全性。研究结果显示，1组~4组各个指标数据如下：
ORR：35.5%、36.7%、36.7%和13.8%；
DCR：87.1%、80.0%、86.7%和72.4%；
PFS：数据尚未完全成熟，6个月PFS率分别为78.5%、64.3%、53.8%和50.3%。
安全性方面，1~4组3级及以上不良事件发生率分别为46.7%、50.0%、46.7%和37.9%。总之，本次研究结果显示，QL1706+贝伐珠单抗与化疗联用作为晚期肝细胞癌一线治疗初步疗效明显，且安全性可控。
未来展望
ESMO 2024年会上公布的这些研究进展，标志着肝癌治疗正在进入一个全新的阶段。从后线治疗到一线治疗，从单一疗法到联合治疗，从泛靶点到精准靶向，肝癌治疗的精准化和个体化趋势日益明显。
依帕戈替尼的出现，为解决肝癌后线治疗难题提供了新的可能；LEAP-012研究则优化了中期肝癌的治疗策略；而QL1706双抗联合治疗方案，为晚期肝癌患者带来新的希望。这些突破性进展，不仅为肝癌患者带来了更多的治疗选择，也为未来肝癌治疗的发展指明了方向。
随着精准医疗和联合治疗策略的不断发展，我们有理由相信，肝癌治疗的未来将更加光明。这些创新疗法的出现，不仅提高了肝癌治疗的效果，也为患者带来了新的希望。我们期待这些研究成果能够尽快转化为临床实践，为肝癌患者带来更好的治疗选择和生存质量。