Science子刊新研究引发思考！血糖稳态调节，环环相扣，一步也不能错！

Science子刊新研究引发思考！血糖稳态调节，环环相扣，一步也不能错！

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近期，Science子刊（Science Translational Medicine）发表了一项中国学者的重要研究成果，首次揭示胰岛β细胞线粒体稳态失衡的分子病理新机制，β细胞功能障碍再度成为焦点。

线粒体作为葡萄糖有氧代谢的主要场所，为β细胞维持正常功能提供重要能量来源，线粒体功能及ATP产生效率与胰岛β细胞分泌胰岛素及葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）功能密切相关。当胰岛β细胞中的线粒体功能出现障碍时，ATP能量产生不足，GSIS功能受损，从而导致高血糖和糖尿病的发生。关于线粒体功能障碍的分子机制，一直是研究热点。近期发表的这项新研究揭示了胰岛β细胞内线粒体自噬异常、损伤β细胞GSIS功能的分子新机制，也再次印证线粒体及其ATP产生对于β细胞功能的重要影响。

Science子刊新研究拓展了人们对于胰岛β细胞损伤机制的认知，这对于进一步理解2型糖尿病（T2DM）的发病机制非常重要。长期以来，胰岛β细胞功能障碍一直是公认的T2DM最基本病理生理学特征之一。实际上，胰岛β细胞分泌胰岛素的调控过程相当复杂，除线粒体外，还涉及多种因素、多个环节，不同信号通路交互调控、环环相扣，其中任何一步出错都可能导致β细胞功能受损。本文聚焦胰岛β细胞功能调控及相关机制进展，并特邀南昌大学第一附属医院徐积兄教授进行点评。

环环相扣：简述胰岛β细胞功能，胰岛素分泌机制精密至极

胰岛β细胞功能是指β细胞合成、储存以及脉冲式分泌胰岛素维持血糖正常的能力。胰岛素脉冲式分泌是胰岛β细胞功能正常的标志，给予刺激物负荷后，胰岛β细胞以双相模式分泌胰岛素，包括第一时相或早相（快速分泌胰岛素）和第二时相（缓慢分泌胰岛素）。

胰岛β细胞胰岛素分泌的调节过程复杂，受到营养物质、内分泌激素、细胞因子等的共同调控，其中葡萄糖是刺激胰岛素分泌的最强因子。葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）对于血糖浓度稳定非常重要。目前公认的GSIS信号通路为：胰岛β细胞属于电可兴奋细胞，葡萄糖通过葡萄糖转运体2（GLUT2）进入胰岛β细胞后，被葡萄糖激酶（GK）磷酸化代谢生成丙酮酸，后者在线粒体中氧化产生ATP，从而使ATP敏感的钾通道（KATP）关闭，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙离子内流，细胞内钙离子浓度升高，从而激活胰岛素分泌所需的一系列酶或蛋白，将胰岛素分泌至细胞外（图1）。

图1. 葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）机制示意图

血糖稳态调节涉及多个环节，任何一个环节受损都可能导致β细胞功能障碍。如上所述，葡萄糖代谢在GSIS中发挥重要作用，其中葡萄糖激酶（GK）是β细胞内葡萄糖代谢/利用的第一个关键酶，决定着β细胞代谢速率，作为β细胞葡萄糖传感器，可浓度依赖性地感知葡萄糖水平。GSIS的葡萄糖阈值约为5 mmol/L，当葡萄糖浓度高于此数值时，胰岛β细胞的GK与葡萄糖呈现高亲和力，催化葡萄糖磷酸化，并进一步启动后续糖酵解和线粒体内代谢过程，产生大量ATP，使β细胞胰岛素释放增加。GK表达量及其活性下降可导致GSIS能力下降，胰岛β细胞功能受损。实际上，葡萄糖激酶基因（GCK）本身就是重要的糖尿病基因，GCK基因失活突变可导致青少年起病的成人型糖尿病（MODY2）。

复杂如网：β细胞功能障碍发生机制错综相连，器官（组织）间对话发挥关键调控作用

胰岛β细胞功能障碍的发生机制较为复杂。在各种遗传和环境因素的共同驱动下，多种不同的病理途径相互作用、相互加强，形成复杂交错的病理改变网络，机体代谢稳态失衡，最终导致胰岛β细胞功能障碍（图2）。

图2. T2DM的危险因素及复杂病理机制网络

近年来，越来越多的证据表明，胰腺、肝脏、肠道等多个重要器官（组织）可通过与胰岛对话，从而调控β细胞功能。以肠道为例，L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）等肠道激素可直接调控胰岛β细胞功能，GLP-1一方面通过葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，另一方面通过抑制凋亡、促进增殖来增加功能性β细胞数量。此外，肝脏、胰岛微环境和胰腺外分泌组织均与胰岛β细胞之间存在对话，在β细胞功能调控中发挥重要作用。

值得关注的是，作为葡萄糖传感器，GK不仅存在于胰岛β细胞中，在胰腺α细胞、肝脏和肠道中均有表达。在肝脏中，GK能促进糖原储存和餐后血液中葡萄糖的清除；在肠道中，GK能促进L细胞分泌GLP-1（图3）。因此，GK是连结三大血糖调控核心器官（胰岛、肝脏、肠道）的重要纽带，在维持葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。

图3. GK调节葡萄糖稳态

综上，胰岛β细胞在发挥GSIS功能时，从葡萄糖进入β细胞内开始，到最终胰岛素成功分泌出胞外，这个过程环环相扣，每步都不能出错。充分、深入了解β细胞功能，有助于更好地理解糖尿病的病理生理机制，从而有的放矢地治疗糖尿病。

专家点评

近期发表于Science子刊的中国团队研究之所以受到高度关注，是因为它扫除了关于胰岛β细胞线粒体功能障碍机制的一个“知识盲区”，为战胜糖尿病提供了更多知识储备。同时，新研究也使人们的视线再次落到胰岛β细胞功能以及为β细胞分泌胰岛素提供能量的线粒体上。

在T2DM的发病机制中，胰岛β细胞功能障碍是最基本、最关键的病理生理机制之一。在T2DM发生发展过程中，β细胞经历增生、代偿、失代偿的不同阶段后，功能逐渐衰竭，数量也随之下降，胰岛素储备量和分泌量进行性下降，血糖控制难度不断增加。如果不能有效阻止胰岛β细胞功能下降或恢复功能性β细胞数量，T2DM终将陷入治疗困境。因此，深入了解胰岛β细胞胰岛素分泌功能的维持、调控机制以及β细胞功能障碍的病理机制，对于寻找潜在治疗靶点以更有效地防治糖尿病意义重大。

线粒体功能障碍是导致胰岛β细胞胰岛素分泌能力下降的关键因素之一，一旦线粒体代谢发生紊乱，ATP生成下降，就不能为β细胞分泌胰岛素提供充足的能量，最终导致GSIS受损。这也是线粒体功能障碍的分子机制成为研究热点的原因所在。但β细胞功能障碍的发生机制错综复杂，线粒体问题仅是沧海一粟，还有其他很多靶点及机制等待挖掘。

就目前所知，胰岛β细胞分泌胰岛素受到不同器官（组织）、细胞和分子层面各种机制网络的精密调控，涉及多种因素、多个环节，其中任一环节受损均可能导致胰岛β细胞功能障碍。例如，在GSIS信号通路中，除线粒体外，葡萄糖激酶（GK）也是个重要环节，并成为炙手可热的研究热点。

目前，GK研究进展则已实现了从科研到临床的突破。1968年，Franz Matschinsky博士首次发现GK作为葡萄糖传感器，可以调控胰岛β细胞的胰岛素分泌。现已清楚，GK是葡萄糖转运进入胰岛β细胞后进行糖代谢的第一个关键酶，也是能感知葡萄糖水平变化的葡萄糖传感器，可适时启动血糖调控核心器官（胰岛、肝脏、肠道）的自主调节，对于机体维持血糖稳态至关重要。研究显示，T2DM患者存在GK损伤，胰岛β细胞GSIS能力受损，不能及时分泌足够的胰岛素。GK也因此成为T2DM治疗的重要靶点。

目前，全球首款葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀已在我国成功上市并进入医保目录。该药作用于胰岛、肠道、肝脏等器官中的GK靶点，通过提高GK活性来提升葡萄糖磷酸化转化速率，并改善GK感应机体血糖变化的能力，从而改善血糖稳态。值得强调的是，GKA与单纯作用于β细胞的药物（如胰岛素促泌剂）完全不同，GKA可同时作用于多个器官中的GK靶点，当葡萄糖浓度升高时，不仅改善胰岛β细胞分泌胰岛素，还可促进肠道分泌GLP-1、促进肝脏合成肝糖原等，通过多器官共同作用来维持血糖稳态，并非完全依赖β细胞来发挥作用，低血糖风险更低、调糖作用更为全面。

T2DM的发病机制仍未完全阐明，胰岛β细胞功能障碍作为最基本的病理生理学特征之一，其具体病理机制仍有待进一步挖掘、探索。期待通过不断溯源机制，今后能开发出更多治疗靶点和新型药物！

专家简介

徐积兄教授，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，南昌大学第一附属医院内分泌代谢病医学中心、内分泌代谢科主任，江西省内分泌代谢病临床医学研究中心主任。

参考文献
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