Nature子刊：治疗风湿病的新靶点-TYK2
Nature子刊：治疗风湿病的新靶点-TYK2
TYK2（酪氨酸激酶2）是JAK激酶家族的一员，在细胞信号传导中发挥重要作用。近年来，TYK2作为治疗风湿病的新靶点备受关注。本文综述了TYK2的作用机制、潜在适应症以及目前三种主要TYK2抑制剂的临床试验结果，为相关领域的研究和临床应用提供了重要参考。
TYK2：JAK激酶家族中“特殊”的一员
酪氨酸激酶2 (TYK2)是细胞内信号分子JAK激酶家族的一员。TYK2通过参与I型干扰素、IL-12、IL-23和IL-10下游的信号通路，可以触发多种免疫事件，包括激活JAK1、JAK2和JAK3。TYK2与JAK1或JAK2协同作用，转导多种细胞因子的受体信号(图1)。这些细胞因子包括IL-12、IL-23、I型干扰素、III型干扰素、IL-10、IL-13和IL-22。然而，对于其他细胞因子，如IL-6和LIF等的信号传导，则不需要TYK2的参与。
与其他JAK激酶相比，TYK2转导信号的细胞因子种类较少。因此，与现有的JAK抑制剂相比，靶向TYK2可能对不同类型的疾病有效且具有不同的安全性。例如， 靶向TYK2抑制剂不会对IL-2进行抑制，按理就不会对调节性T细胞的诱导（IL -2介导）产生影响，与其他会对调节性T细胞具有潜在抑制作用的JAK抑制剂相比，TYK2抑制可能更有利；此外，由于靶向TYK2抑制剂不会对IL-15进行抑制, 按理也会抑制NK细胞的诱导，这可能会有更好的安全性，特别是在恶性肿瘤的发生风险方面。
图1 细胞因子通过TYK2和其他JAK进行信号传导
TYK2潜在适应症：他山之石
在遗传学层面，TYK2多态性与各种风湿性疾病的易感性相关，其中包括SLE和皮肌炎。此外，经TYK2转导信号的多种细胞因子已经成为风湿免疫疾病的治疗靶点，已获批于多种适应症，这些药物的临床试验数据可以为TYK2抑制剂治疗的潜在适应症提供指导(图2)。
图2 阻断TYK2的潜在适应症
TYK2抑制剂：锋芒显露
疗效
目前，三种TYK2抑制剂在炎症性疾病患者中的临床试验结果已被报道，包括氘可来昔替尼，Brepocitinib和Ropsacitinib (表1)。
表1 TYK2抑制剂的临床试验
氘可来昔替尼
氘可来昔替尼通过结合TYK2的假激酶结构域并通过变构机制抑制其功能，目前已获批银屑病适应症。
一项II期试验对氘可来昔替尼治疗PsA进行评估，在这项研究中，203名参与者以1:1的比例随机分配，接受氘可来昔替尼 6mg (n = 70)和12mg (n = 67)或安慰剂(n = 66)治疗。第16周达到主要终点—ACR20，6mg氘可来昔替尼治疗组(52.9%，P = 0.0134)和12mg 氘可来昔替尼治疗组(62.7%，P = 0.0004)的患者达到ACR20的患者比例高于安慰剂组(31.8%)。
此外，一项为期48周的II期试验对氘可来昔替尼治疗SLE进行评估，该试验的主要终点是第32周SLE应答指数4 (SRI-4 应答)。疾病活动的患者按照1:1:1:1随机分至各组，分别接受接受标准治疗+安慰剂(n = 90)或氘可来昔替尼3mg每天两次（bid）(n = 91)，氘可来昔替尼6mg bid(n = 93)或氘可来昔替尼 12mg每天一次(n = 89)。结果显示，3 mg bid（58%）或6 mg bid（50%）组的患者在第32周的SRI-4缓解率显著高于安慰剂（34%）。
目前，氘可来昔替尼治疗重度头皮型银屑病患者、SLE患者、既往未使用生物DMARD的PsA患者的III期临床试验正在进行。
Brepocitinib和Ropsacitinib
Brepocitinib是TYK2和JAK1的抑制剂，Ropsacitinib是TYK2和JAK2的口服抑制剂。Brepocitinib和Ropsacitinib对TYK2依赖的信号传导均表现出高效抑制，而对JAK1、JAK2介导的信号传导的效力较低。然而，与氘可来昔替尼不同，Brepocitinib、Ropsacitinib是在ATP结合位点处与TYK2相互作用，这与其他JAK抑制剂相似。
一项IIB期随机、对照、双盲研究对Ropsacitinib治疗斑块状银屑病进行评估。在这项试验中，178名患者(n = 178)接受Ropsacitinib(50、100、200或400 mg)或安慰剂口服，每日1次（qd），持续16周。主要终点为第16周达到PASI 90的患者比例，结果显示，相比于安慰剂组，200mg或400 mg Ropsacitinib组有更高比例的患者达到主要终点，没有重大安全事件的报道。
一项IIA期随机、对照、双盲临床试验对Brepocitinib治疗银屑病进行了评估。在这项试验中，212名患者接受Brepocitinib(30或60mg，qd)或安慰剂口服，持续4周，随后调整Brepocitinib剂量为10或30mg qd，或100mg，每周1次，或安慰剂，持续8周，结果显示，多个治疗组均达到了主要终点（第12周PASI评分较基线的变化）。此外，Brepocitinib治疗PsA的疗效已在一项IIB期随机、安慰剂对照试验中被报道（n=218），结果显示，Brepocitinib 30和60 mg治疗组均达到了主要终点(第16周时的ACR20缓解)。
安全性
根据TYK2抑制剂的临床试验中获得的安全性数据，TYK2抑制剂对实验室参数(如外周血细胞计数)的影响似乎与其他JAK抑制剂不同。目前TYK2抑制剂的安全性数据尚不足以评估一些不太常见的不良事件，如主要不良心脏事件(MACE)、恶性肿瘤和静脉血栓发作(VTE)，而这些不良事件出现在了接受其他JAK抑制剂和生物DMARDs治疗的患者中。
氘可来昔替尼
在氘可来昔替尼治疗银屑病的早期临床试验中，最常见的不良事件是头痛、恶心、皮疹、鼻咽炎、腹泻和上呼吸道感染。氘可来昔替尼最大的安全性数据集来自两项为期52周的银屑病III期临床试验，在这些试验中，也观察类似的不良事件。与阿普米司特或安慰剂治疗相比，氘可来昔替尼治疗与更高的痤疮发生率相关。在POETYK PSO-1 III期试验中，氘可来昔替尼治疗组0-16周的严重不良事件发生率低于安慰剂组(2.1% vs. 5.5%)，0-52周内，因不良事件而停药的发生率亦低于安慰剂组(3.3 / 100人年VS. 14.7 / 100人年)。在POETYK PSO-2试验中，严重不良事件发生率低，氘可来昔替尼组为2.0/100人年，而安慰剂组为0.5/100人年。无系统性真菌感染、结核或机会性感染的报道，恶性肿瘤和心血管事件的发生率低于1%，在52周内氘可来昔替尼和阿普米司特的发生率相当。
在为期48周的氘可来昔替尼治疗SLEII期试验中，不同治疗剂量组和安慰剂组的不良事件发生频率相似，观察到的不良事件与银屑病试验相似(包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和尿路感染)。氘可来昔替尼组和安慰剂组的严重不良事件发生率相当。带状疱疹感染的发生率在氘可来昔替尼治疗组和安慰剂组相似。但目前尚无足够的数据来明确TYK2抑制是否会影响SLE患者带状疱疹再激活。与安慰剂治疗相比，氘可来昔替尼治疗组出现口腔单纯疱疹病变的频率更高。而在接受氘可来昔替尼治疗的患者中，16.5%、34.4%和33.7%的患者(分别为3mg、6mg和12mg)出现了包括痤疮在内的各种皮肤不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中，这一不良事件的发生率为13.3%，这表明该不良事件可能存在剂量依赖性。SLE试验中痤疮发生率高于其他氘可来昔替尼试验的原因尚不清楚，但猜测可能与SLE患者年龄更小、更频繁地使用糖皮质激素有关。
JAK1, JAK2和/或JAK3抑制剂可影响造血信号传导和其他生长因子信号传导，而理论上TYK2是不参与这些途径的。III期银屑病和II期PsA的1889例患者的实验室参数（临床血液学、生化指标）分析表明，氘可来昔替尼没有引起任何具有临床有意义的变化（较基线）。氘可来昔替尼的在整个试验过程中，大多数患者的实验室参数仍在正常范围内，个别病例出现了不良事件通用术语标准(CTCAE)等级≥3的情况，例如，淋巴细胞和中性粒细胞计数减少，以及天冬氨酸转氨酶水平升高，在0-16周内，没有记录到淋巴细胞、中性粒细胞或血小板减少或总胆固醇、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高达到CTCAE 4级的情况。甘油三酯水平和肌酸磷酸激酶水平相关的CTCAE等级≥3级的情况较少出现，且组间（安慰剂组、氘可来昔替尼和阿普米司特组）具有可比性。同样，在SLE II期试验中，氘可来昔替尼治疗组未观察到具有临床意义的实验室参数变化。
Brepositinib和Ropsacitinib
brepositinib和ropsacitinib在的安全性数据较少。在ropsacitinib的II期研究中，178名斑块状银屑病患者最常见的不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染和血压升高。值得注意的是，该研究报告了血小板减少、贫血、肌酸磷酸激酶升高、肝酶升高、肌酐升高和高血压。
在brepositinib的IIA期银屑病试验中，对212例中重度斑块状银屑病患者进行了评估，报告的最常见不良事件是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。5位患者经历了6次严重不良事件，其中3次事件(贫血、肺炎或败血症)发生在研究的第2天，单纯疱疹3例，无带状疱疹。在218例PsA患者的brepositinib II期试验中，52周的总体不良事件概况与已批准的JAK抑制剂相似，包括严重带状疱疹感染病例和实验室参数的变化。在用brepoitinib治疗的142例溃疡性结肠炎患者的II期研究中也观察到类似的安全性结果。
总之，TYK2抑制剂可能具有与其他JAK抑制剂不同的安全性，并需要更大规模、更长时间的研究和分析来揭晓。
参考文献：
Morand E, Merola JF, Tanaka Y,et al. TYK2: an emerging therapeutic target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2024 Mar 11. doi: 10.1038/s41584-024-01093-w.