天坛医院发布脑膜瘤最新治疗突破：从分子遗传学到精准医疗
天坛医院发布脑膜瘤最新治疗突破：从分子遗传学到精准医疗
首都医科大学附属北京天坛医院近期发布了关于脑膜瘤最新治疗进展的研究成果。这些新发现不仅涵盖了手术和放射治疗的新技术，还深入探讨了分子遗传学对脑膜瘤诊断和治疗的影响。通过精准医学的发展，研究人员正在探索新的生物分子靶向药物，有望为患者提供更有效的治疗方案。这一系列突破性的研究将极大改善脑膜瘤患者的预后，提高其生活质量。
脑膜瘤研究新突破：从分子遗传学到靶向治疗
脑膜瘤是一种起源于脑膜的肿瘤，通常为良性，占所有颅内肿瘤约20%。其发病原因可能与遗传、环境因素及激素水平有关。近年来，随着分子遗传学研究的深入，科学家们发现了脑膜瘤发生发展的重要机制。
2型神经纤维瘤病（NF2）是一种常染色体显性遗传性疾病，由常染色体22q12上NF2肿瘤抑制基因突变引起。研究发现，NF2基因突变与脑膜瘤的形成密切相关。当NF2基因的两个等位基因都失活时，肿瘤形成机制开始激活。患者或是从父母一方继承了一个突变的等位基因，或是在受精卵发育成胚胎时期，发生了一个等位基因的新突变。然后，易受影响的靶器官（即神经系统、眼和皮肤）因为细胞丧失了野生型（正常）NF2等位基因的功能而形成肿瘤。
Merlin蛋白是NF2基因编码的关键蛋白，它在人体内存在两个亚型。其中只有亚型I经过必需的蛋白质折叠，才能使其显现出肿瘤抑制活性。Merlin蛋白是一个含595个氨基酸的蛋白质，由外显子1-15和17编码。它由3个结构域组成：三叶状末端蛋白 4.1--埃兹蛋白，根蛋白，膜突蛋白（FERM）结构域、α螺旋区、C-末端区。磷酸化是Merlin蛋白构象与肿瘤抑制活性调控的关键。通过活化的p21激酶和依赖蛋白激酶A的环一磷酸腺苷发生在第518位的丝氨酸的磷酸化，避免了分子内的折叠，最终造成了Merlin蛋白的失活和重置（开放形式的Merlin蛋白）。第518位的丝氨酸的去磷酸化由肌球蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1 -1δ催化。去磷酸化的Merlin蛋白通过分子内部位于FERM区内部和FERM区和C-末端区的交联维持其闭合的活化状态。p21激酶、依赖蛋白激酶A的环一磷酸腺苷和肌球蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1 -1δ的上游调控有助于维持Merlin蛋白的磷酸化状态。Merlin蛋白是唯一定位于细胞膜和细胞支架接头处的肿瘤抑制蛋白。
Merlin蛋白功能的异常或缺乏时，可通过各种机制破坏肿瘤的抑制作用，但是在这个过程中，其多种蛋白相互作用的重要性尚未得以完全阐明。Merlin蛋白的肿瘤抑制效应可能是通过它的膜组织蛋白（CD44，表皮生长因子受体，layilin(透明质酸受体)）、细胞-细胞的粘附（如，β连环蛋白、ε钙粘蛋白、β1整合蛋白、桩蛋白）和细胞骨架结构（如βII血影蛋白、纤维状肌动蛋白、Rho鸟苷三磷酸酶、神经Wiskott - Aldrich综合征蛋白）直接介导的，或通过细胞溶质蛋白（如PIKE-L、真核启动因子3亚基c、TRBP、Ral 尿苷酸解离激动剂）的相互作用。这些效应终成了不同有丝分裂信号途径的下游调节，包括最重要的磷酸肌醇3激酶（PI3K）信号途径和细胞分裂素(丝裂原)活化蛋白激酶（MAPK）途径。这些致瘤途径对细胞的生长、蛋白的翻译、细胞的增殖的推动作用是至关重要的。这些途径（如，索拉非尼、曲妥单抗、拉帕替尼、LY294002、蛋白激酶抑制剂、活化p21激酶抑制剂）和肿瘤血管发生（贝伐单抗）药物靶向治疗的正处于临床前期或早期的临床研究，是2型神经纤维瘤病的潜在的治疗手段。
2024年5月，加州大学圣弗朗西斯科分校David R. Raleigh团队和芝加哥西北大学Amy B. Heimberger团队在Nature Genetics上发表重要研究成果，揭示了脑膜瘤异质性和进化机制。研究团队利用单细胞测序和空间多组学技术，分析了9名患者10个高级别脑膜瘤的16个颅内样本，发现高级别脑膜瘤中存在不同的基因和蛋白表达程序。
研究还发现，复发性脑膜瘤具有不同的拷贝数变异（CNV）和信号通路，表现为免疫浸润减少、MAPK信号传导减少、PI3K-AKT信号传导增加以及细胞增殖增加。这些发现为进一步开发针对脑膜瘤的个性化治疗方案提供了重要参考。
天坛医院：脑膜瘤治疗的权威机构
北京天坛医院在神经外科领域享有盛誉，其神经外科主任医师张俊廷被誉为“亚洲第一刀”。他带领团队在颅底脑干肿瘤手术领域取得了一系列突破性成就。
张俊廷医生从医40余年，完成了数千例复杂脑膜瘤手术。他创新了颅底脑干手术入路，解决了肿瘤位置深、周围结构复杂等手术难题。由他牵头搭建的颅底脑干肿瘤技术平台，已积累超过8000例手术治疗资料，建立了我国颅底脑干肿瘤显微手术治疗的指导标准及操作规范。
在药物治疗方面，虽然目前针对脑膜瘤的特效药物较少，但一些靶向治疗药物已进入临床试验阶段。例如，针对NF2基因突变的靶向药物，以及针对PI3K、MAPK等信号通路的抑制剂，都显示出一定的治疗潜力。
未来展望：精准医疗引领脑膜瘤治疗新方向
随着精准医疗和个体化治疗理念的普及，脑膜瘤的治疗将更加注重患者的个体差异。通过基因检测和分子靶向治疗，医生可以为患者制定更加精准的治疗方案。
多学科协作诊疗模式也将进一步推广。神经外科、放射治疗科、病理科、影像科等多学科专家将共同参与患者的诊断和治疗决策，为患者提供全方位、个性化的医疗服务。
此外，基于人工智能的影像分析和手术导航系统，将为脑膜瘤的精准治疗提供新的技术支持。这些技术能够帮助医生更准确地定位肿瘤，规划手术路径，减少手术风险。
尽管脑膜瘤的治疗仍面临诸多挑战，但随着科学研究的不断深入和医疗技术的持续进步，我们有理由相信，未来脑膜瘤的治疗效果将得到显著改善，患者的生活质量也将得到更大程度的提升。