陈荣昌教授解读慢阻肺最新研究成果
陈荣昌教授解读慢阻肺最新研究成果
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球重大公共卫生问题，预计疾病负担将持续增长。2023年以来，慢阻肺病早期识别、发病机制、生物标志物和个体化治疗方面涌现显著进展。不同定义下的慢阻肺病早期状态具有不同的流行病学特征，对疾病预后有重要影响，需重视早期监测和干预。在发病机制方面，终末细支气管肺泡附着点被发现是小叶型中心肺气肿组织破坏的初始部位，循环生物标志物有助于反映生命周期不同阶段的肺功能变化轨迹，气道黏液-微生物组的演变为早期干预提供新方向。罗马提案的严重程度分类、弥散功能、脉冲振荡技术（IOS）支气管舒张剂反应性等预后因素为疾病管理提供新视角。治疗方面，支持急性加重高风险患者及时启动三联吸入疗法，超细颗粒剂型可能减少吸入性糖皮质激素的不良反应，恩塞芬汀和度普利尤单抗等新药显示出有效性和安全性。未来研究将聚焦疾病异质性、新治疗靶点和药物，以改善慢阻肺病治疗效果和减轻疾病负担。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病），是我国乃至全球范围内主要的公共卫生问题，随着人口老龄化和环境因素的不断变化，慢阻肺病的疾病负担预计在未来几十年将继续增长。我国高度重视以慢阻肺病为主的慢性呼吸系统疾病的防治工作，2024年9月13日，慢阻肺病患者健康服务被纳入我国国家基本公共卫生服务项目。在全面加强慢病管理的同时，追踪慢阻肺病的最新研究进展有助于加深对疾病的认识，推进诊疗策略的进一步完善。在过去的1年中，慢阻肺病研究在疾病早期识别、发病机制、生物标志物以及个体化治疗等方面取得了显著进展，其中我国的临床研究也提供了非常亮眼的发现。本文检索并纳入了2023年7月至2024年9月国内外关键同行评审研究文献，旨在综合分析全球慢阻肺病领域的最新研究成果，以期为临床实践和未来的研究方向提供指导。
疾病负担趋势
根据全球疾病负担数据库建模估计 ［ 1 ］ ，2020—2050年，全球25岁及以上人群中慢阻肺病的病例数量将增加23%，到2050年，全球接近6亿慢阻肺病患者。男性患病率和病例数将继续高于女性，但女性患病率和病例数的增长速度预计会更快，主要原因在于女性发生慢阻肺病所需的累积吸烟暴露量少于男性、在通风不良的家庭中做饭时的烟雾暴露更多。与高收入地区相比，在中低收入地区吸烟率有所上升，因此中低收入地区的病例数预计将是高收入地区的2倍多。需要进一步研究、预防和解决这些问题，以便对慢阻肺病的防治进行充分的准备和资源分配。我国学者重点分析了我国慢阻肺病疾病负担的变化趋势 ［ 2 ］ ，发现1990—2019年，中国和全球的年龄标化患病率（age-standardized prevalence rate，ASPR），年龄标化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年龄标化死亡率（age-standardized death rate，ASDR）均呈下降趋势，我国的下降速度远高于世界总体水平，表明我国在慢阻肺病的防治方面取得了一定成果。与1990年相比，2019年我国慢阻肺病的新发病例数和总患病率分别增长了66.20%和66.76%，尽管这一增长率低于全球平均水平，但我国慢阻肺病的疾病负担仍然显著，且患病人数持续上升，这提示我们仍然需要重视慢阻肺病的防控。
慢阻肺病早期疾病状态
自2022年起，慢性阻塞性肺疾病全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）陆续提出几个不同的慢阻肺病早期疾病状态的概念，包括慢阻肺病前期、青年慢阻肺病、保留比率的肺功能减损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）等。识别这些定义下的人群并关注其临床特点、机制研究可能会加深我们对慢阻肺病的理解并有助于改进治疗策略。
中国肺健康研究（2012—2015年）的事后分析发现 ［ 3 ］ ，我国轻度慢阻肺病、慢阻肺病前期、青年慢阻肺病和PRISm的ASPR分别为3.1%［95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）：2.53.8］，7.2%（5.98.8）、1.1%（0.71.8）和5.5%（4.36.9）。轻度慢阻肺病存在明显的直接影响因素暴露，例如高龄、男性、文化程度低、家庭收入低、生物质燃料暴露、空气污染和大量烟雾暴露；慢阻肺病前期和青年慢阻肺病存在更多的婴幼儿时期个人或父母的危险因素暴露；慢阻肺病前期具有较重的症状和合并症负担；青年慢阻肺病表现为更差的气道阻塞；4种早期疾病状态大多存在小气道功能障碍。提示在早期慢阻肺病的不同定义标准下，患病率、流行病学、临床特征及影响因素存在显著异质性。
慢阻肺病前期被认为是疾病的潜在前兆阶段，定义为在无气流阻塞的情况下，肺量计测定异常或胸部CT（Computed Tomography）显示明显肺气肿。一项基于人群的研究通过CT或microCT测量发现 ［ 4 ］ ，与对照组相比，慢阻肺病前期、各GOLD分级的移行细支气管（transitional bronchioles，TrB）/ml和终末细支气管（terminal bronchiole，TB）/ml数量显著减少，TrB和TB的肺泡附着点数量也较少，而慢阻肺病前期和慢阻肺病组之间未发现任何差异。组织病理学显示，与对照组相比，慢阻肺病前期和所有GOLD分级的平均肺泡截距增加，肺泡表面密度降低。这提示虽然没有发生气流受限，但有肺气肿的慢阻肺病前期患者已经显示出与慢阻肺病患者相一致的小气道数量减少和气道重塑等病理特征。为探索慢阻肺病前期的临床标志，塔斯马尼亚纵向健康研究（Tasmanian longitudinal health study，TAHS）监测了45岁人群队列的肺功能并随访8年，发现在没有明显气流阻塞的情况下，较低的肺功能可能是慢阻肺病前期的标志 ［ 5 ］ 。以吸入支气管舒张剂前的FEV 1/FVC比值的第10百分位（ z值<-1.264）作为阈值，可以准确预测慢阻肺病的发病风险，敏感度（88%）和特异度（87%）较高。低于此阈值的参与者8年随访期间发展为慢阻肺病的风险增加了36 倍，尤其是低于此阈值且吸烟、合并哮喘的男性慢阻肺病发病风险最高。因此，在社区或基层医院可以通过简单的肺量计测定识别出慢阻肺病高风险个体，为减缓甚至阻止疾病的进展提供机会。
我国研究者对2014—2015年全国慢阻肺病横断面调查中3 526名≥40岁无慢阻肺病的居民进行了平均为期 3.59年的随访 ［ 6 ］ ，发现患有PRISm、低PEF、sSAD、低MMEF、低FEF50 和低FEF75 的受试者罹患慢性阻塞性肺病的风险增加（ HR：1.573.01），但只有慢性支气管炎［ HR：2.84（95% CI：1.385.84）和 2.94（1.436.04）］和小气道功能障碍/低 MMEF［ HR：2.74（2.073.61）和 2.38（1.65-3.43）］显示出独立于其他指标的影响，二者同时存在时影响最大（ HR：5.89 和 4.80）。该研究提出一种新的慢阻肺病前期的定义