双管齐下，持久杀伤肿瘤！CAR-T疗法迎来多项重磅进展
双管齐下，持久杀伤肿瘤！CAR-T疗法迎来多项重磅进展
自从2017年首次获批上市以来，CAR-T疗法已经成为治疗血液癌症的重要工具。不过，受限于CAR-T细胞在体内存活时间有限、抗肿瘤能力会逐渐耗尽等因素，仍有大量患者对CAR-T治疗无法产生有效应答，或是在治疗后复发。
这里，我们汇总了3项近期发表的重磅研究，这些进展从不同角度为增强CAR-T的治疗效果提供了新思路。
其中一项研究发表于《科学-转化医学》，来自博德研究所（Broad Institute）研究团队向肿瘤细胞学习，找到了延长CAR-T细胞寿命、提升疗效的全新策略。
这项研究针对的是细胞凋亡过程。科学家们知道，CAR-T细胞的凋亡限制了它们的寿命；但与此同时，肿瘤细胞却可以避免凋亡，以此逃避免疫系统的攻击。因此，研究团队通过设计联合疗法实现“双管齐下”，在减少CAR-T细胞凋亡的同时促进肿瘤细胞凋亡。
具体来说，作者首先对CAR-T细胞进行改造，让细胞过度表达Bcl-2蛋白——这类蛋白正是肿瘤细胞抗凋亡的机制之一，可以降低细胞对凋亡的敏感性。接下来，研究团队将这些经改造的CAR-T细胞与BH3模拟物共同注射至淋巴瘤或白血病小鼠模型中。其中，BH3模拟物可以靶向肿瘤细胞的Bcl-2蛋白，抵消后者的保护作用，从而重新激活肿瘤细胞的凋亡机制。
利用这套“双管齐下”的方法，实验减少了CAR-T细胞的凋亡，增强了它们的抗肿瘤作用，同时延长了小鼠的存活时间。进一步的研究检验了Bcl-2家族其他成员的效果，发现相比于过表达Bcl-2，过表达Bcl-xL蛋白的CAR-T细胞与已批准的BH3模拟物维奈克拉（Venetoclax）联合使用时，治疗效果更为显著。因此，这项研究为增强CAR-T细胞持久性，同时诱导肿瘤凋亡提供了全新的联合疗法思路。研究团队也表示，需要长期研究来确定该策略的安全性。
第二项发表于《自然-生物医学工程》的研究则是创新性地通过一种生物工程手段增强了CAR-T细胞的疗效。由哈佛大学领导的研究团队设计了一种皮下注射的可生物降解支架，注射后该支架可以模拟T细胞活化特征的微环境，增强了预先注射的CAR-T细胞的抗肿瘤活性。
这款支架命名为“T细胞增强支架”，由可生物降解的介孔二氧化硅棒构成。注射至皮下后，其可以自组装成3D、可渗透细胞的支架结构，并通过小血管与血液循环相连。支架含有白细胞介素2（IL-2），可以刺激从血液循环进入支架的T细胞增殖；此外，材料上的脂质模拟了抗原递呈细胞的外膜，该脂质层将抗CD3和抗CD28分子递呈给T细胞受体，诱导CAR-T细胞数量增加并分化为肿瘤杀伤性的效应T细胞亚型。
随后，在对淋巴瘤小鼠模型的实验中，相比于仅接受CAR-T注射的小鼠，支架的应用显著抑制了肿瘤生长，并延长了小鼠的生存期。
研究团队总结道，该支架将CAR-T细胞吸收到其多孔结构中，促进其增殖、活化和分化，并最终进入血液，发挥其杀灭肿瘤的功能。接下来将该支架应用于人体时，可能需要更持久、更平衡的策略，同时增强CAR-T细胞对肿瘤的记忆。
今天介绍的最后一项研究，来自宾夕法尼亚大学领导的团队。这篇发表于《自然-免疫学》的论文揭示了一条全新的免疫抑制通路，从而为增强肿瘤免疫疗效提供了新的思路。
CAR-T疗法的一项重要障碍是肿瘤微环境的免疫抑制作用。通过对肿瘤微环境中PD-1–PD-L1、CTLA4–CD80/CD86轴等关键通路的调控，此前的研究已经取得了显著的临床效果。不过，大量肿瘤细胞还会激活其他免疫抑制通路，导致治疗失败。
通过对霍奇金淋巴瘤模型的转录组学分析，研究团队发现了一个全新的潜在通路。在肿瘤微环境中，效应T细胞上的B/T淋巴细胞弱化因子（BTLA）及其在免疫抑制性细胞上的受体HVEM（疱疹病毒入侵介质蛋白）有潜在的相互作用。
在T细胞表面，BTLA是与 PD-1 和 CTLA-4 具有结构同源性的免疫检查点。在与靶细胞的HVEM结合后，BTLA 会募集两种酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，从而抑制T细胞的激活。
在这项研究中，作者在CAR-T细胞中敲除了BTLA，结果在淋巴瘤和实体恶性肿瘤模型中，肿瘤都得到控制，并且显示出持久性的改善。BTLA敲除会促进CAR信号传导，随后增强CAR-T细胞的效应功能。总体而言，这些数据表明 BTLA-HVEM 轴是CAR-T细胞免疫疗法中的关键免疫检查点，消除这种作用会释放它们对多种癌症模型的细胞毒性潜力。
参考资料：
[1] Felix Korell et al., Comparative analysis of Bcl-2 family protein overexpression in CAR T cells alone and in combination with BH3 mimetics.Science Translational Medicine(2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk7640
[2] Zhang, D.K.Y., Brockman, J.M., Adu-Berchie, K. et al. Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells.Nat. Biomed. Eng(2024). https://doi.org/10.1038/s41551-024-01216-4
[3] Guruprasad, P., Carturan, A., Zhang, Y. et al. The BTLA–HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer.Nat Immunol25, 1020–1032 (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-024-01847-4