Nature Cancer：T细胞疗法攻克实体瘤新突破！
Nature Cancer：T细胞疗法攻克实体瘤新突破！
2024年，癌症治疗领域迎来重大突破。《自然-癌症》（Nature Cancer）杂志报道了多项重要进展，其中最引人注目的是T细胞疗法在实体瘤治疗中的新突破。这一突破不仅为癌症患者带来了新的希望，也标志着癌症治疗进入了一个全新的时代。
首个实体瘤T细胞疗法获批
长期以来，T细胞疗法在血液肿瘤治疗中已取得显著成就，但在实体瘤治疗中却面临诸多挑战。2024年2月16日，美国FDA加速批准了Iovance Biotherapeutics的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。这是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑意义。
具体而言，这种创新疗法依赖于从患者的癌症组织中提取并纯化肿瘤驻留的、针对新抗原的T细胞，并在体外进行扩增。当这些T细胞被重新输回患者体内时，它们能够识别并攻击恶性癌细胞，为黑色素瘤患者提供了一种个体化的治疗方法。
同年8月，首个针对实体肿瘤的工程化T细胞疗法Tecelra（afamitresgene autoleucel）获得FDA批准上市，用于治疗既往接受过化疗的某些HLA类型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Tecelra利用慢病毒载体在患者来源的T细胞中表达亲和力增强的T细胞受体（TCR），专门针对MAGE-A4——一种在滑膜肉瘤和其他实体癌症中常见的肿瘤相关抗原。
T细胞疗法的临床表现
目前，许多TCR和TIL细胞疗法正处于临床开发阶段，并有望在未来几年内上市。例如，Adaptimmune Therapeutics的工程化TCR-T细胞疗法lete-cel目前正处于2期临床开发阶段。根据2024年11月公布的临床试验结果，64名患有滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的患者中有27名（42%）达成了根据RECIST v1.1标准的缓解，并且这些患者的中位缓解持续时间超过一年。Adaptimmune计划在2025年年底前启动lete-cel的生物制品许可申请（BLA）滚动提交，用于治疗晚期或转移性滑膜肉瘤和MRCLS。
由Immatics研发的TCR-T细胞疗法IMA203在1b期临床试验中表现出色，92%的转移性黑色素瘤患者的疾病得到了控制，且患者的中位缓解持续时间超过一年。基于这些积极的数据，Immatics已于2024年12月启动了3期临床试验SUPRAME，预计患者招募将于2026年完成，并计划在2026年初进行预定的中期分析。
T细胞疗法的未来展望
除了批准创新细胞疗法，美国FDA还扩展了多款细胞疗法的批准适应症。例如，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）旗下的CD19 CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），该疗法在2021年首次获得FDA批准上市，此后多次获得FDA批准扩展适应症。2024年，FDA批准其用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，成为首款用于上述适应症的CAR-T细胞疗法。
在2024年，针对实体肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法取得了显著进展。特别是在胶质母细胞瘤治疗领域，今年公布的几项早期试验显示，下一代CAR工程技术有望克服肿瘤抗原异质性和免疫抑制问题，这些难题曾长期阻碍该领域的发展。例如，3月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的研究结果显示，3名复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法治疗后，大脑肿瘤在1-5天内迅速缩小，其中一名患者的肿瘤在第5天几乎完全消失，另一名患者的病情缓解时间超过5个月。CARv3-TEAM-E是一种靶向表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）的CAR-T疗法，EGFRvIII作为一种肿瘤特异性抗原，在正常组织细胞中并不表达，因此可作为肿瘤治疗的候选靶点。此外，该疗法通过分泌T细胞结合抗体分子（TEAM）可同时靶向野生型EGFR蛋白。
AI技术助力基因治疗
AI技术在基因治疗的研发、生物制造优化以及临床试验设计中发挥了显著的创新作用。在CRISPR基因编辑领域，AI被广泛应用于预测最佳目标位点，以显著提升编辑效率并有效降低非目标效应的发生概率。借助机器学习和深度学习模型，例如Azimuth 2.0和DeepCRISPR，研究人员能够基于真实的实验数据对这些算法进行训练，进而优化基因编辑的精确性和安全性。
目标位点预测的关键性及AI的助力
在CRISPR基因编辑技术中，精准选择目标位点对于提升编辑效率和减少非目标效应具有决定性意义。人工智能，尤其是机器学习和深度学习技术，在这一关键环节中发挥了不可或缺的作用。通过运用这些前沿算法，研究人员能够预测哪些基因位点最适合进行CRISPR介导的编辑，从而显著提高基因编辑的精确性和安全性。
机器学习模型的应用实例
以机器学习模型Azimuth 2.0为例，该模型通过对海量CRISPR实验数据的深度分析，能够精准识别出哪些CRISPR引导RNA（gRNA）具有较高的编辑效率，以及哪些可能会引发非目标效应。基于此，Azimuth 2.0可以有效预测gRNA的效率和特异性，为研究人员在gRNA设计方面提供科学依据，助力其选择最优的设计方案。
深度学习模型的优势与应用
深度学习模型DeepCRISPR则借助深度神经网络的强大功能，对CRISPR实验的复杂数据集进行全面分析。这些数据集涵盖了DNA序列信息、表观遗传标记以及细胞类型等多种关键因素。凭借对这些多维度数据的深度挖掘，DeepCRISPR能够更精准地预测CRISPR编辑的结果，从而为优化编辑策略提供有力支持。
2024年基因治疗领域的重大突破不仅彰显了科技的飞速发展，更为未来治疗各类遗传疾病和复杂疾病开辟了全新路径。随着这些先进技术的持续演进和广泛应用，预计未来患者将获得更为高效且安全的治疗选择。与此同时，科学家们也将不断拓展这一领域的研究边界，探索更多未知的前沿课题。
参考资料：
1.Cell and Gene Therapy Decisions to Watch in 2024
2.Gene Therapy 2024: What’s in Store?
3.How AI can accelerate R&D for cell and gene therapies
结语
2024年癌症治疗领域的突破，特别是T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用，为癌症患者带来了新的希望。这些创新疗法不仅展示了科技的力量，也预示着未来癌症治疗的方向。随着研究的深入和技术的进步，我们有理由相信，癌症这一顽疾终将被攻克。