进化论如何改变心血管病治疗：从基因差异到新药靶点

进化论如何改变心血管病治疗：从基因差异到新药靶点

达尔文的进化论不仅改变了我们对生物进化的理解，其原理也被越来越多地应用于医学领域，特别是在心血管病研究中。近年来，科学家们通过比较不同物种的心脏基因表达，发现了人类心脏独特的进化特征，这些发现正在为心血管病治疗带来新的突破。

2024年9月，德国Max Delbrück分子医学中心的研究团队在《Nature Cardiovascular Research》杂志上发表了一项重要研究。他们发现，尽管人类与黑猩猩的基因相似度高达98-99%，但在心脏基因表达上却存在显著差异。

研究团队通过RNA测序和Ribo-seq技术，分析了来自荷兰生物医学灵长类研究中心的黑猩猩和猕猴的心脏组织，以及之前研究使用过的大鼠和小鼠的心脏组织。他们发现，有数百个基因和微蛋白只在人类心脏中存在，而在其他灵长类动物、大鼠或小鼠的心脏中则不存在。

这些人类特有的基因和微蛋白在心力衰竭时会出现异常表达，这表明它们可能在心脏功能和疾病中发挥重要作用。研究还发现，与猕猴等体型较小的灵长类动物相比，人类心脏具有不同的能量需求，这种差异反映在与心脏能量产生有关的基因上。

这一发现对心脏病研究具有重要启示。研究共同通讯作者Jorge Ruiz-Orera博士指出：“我们的研究结果表明，物种之间的差异可能会带来误导性结果。许多在人类心脏中表达的基因在其他物种的心脏中根本就没有表达。”例如，SGLT1基因在人类心脏中表达，但在非人灵长类动物、小鼠和大鼠中，它只在肾脏中表达。这提示我们在医学研究中需要充分考虑进化背景。

除了比较不同物种的心脏基因表达，研究进化上高度保守的信号通路也为心血管病治疗提供了新思路。Hippo信号通路就是一个典型的例子。

Hippo信号通路是进化上高度保守的一条信号激酶通路，主要由激酶LATSI/LATS2、激酶MSTI/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1A/B和转录活化蛋白YAPA/TAZ组成。TEA结构域转录因子（TEAD）是Hippo信号通路的终点转录因子，其本身不能自行诱导转录，必须依赖转录共激活因子YAP/TAZ结合才能诱导转录。

2024年2月，复旦大学附属中山医院葛均波院士/孙爱军教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的研究揭示了TEAD1在心脏纤维化中的重要作用。研究发现，在人类肥厚性心肌病和小鼠慢性压力负荷诱导心力衰竭中，TEAD1的表达水平显著上调，且主要来源于心脏成纤维细胞。

进一步研究显示，TEAD1通过直接结合Wnt4启动子促进Wnt4转录，而转录共激活因子BRD4强化了这一过程。更令人兴奋的是，TEAD1转录活性的选择性抑制剂VT103在实验中显著改善了小鼠心功能、生存率，并抑制了心肌纤维化水平。

这一发现不仅揭示了心脏纤维化的新机制，更为临床上治疗心肌纤维化提供了潜在的治疗新靶点。正如研究者所指出的，这构建了Hippo通路和Wnt通路对话的桥梁，为心血管病治疗开辟了新的方向。

进化医学作为一门新兴学科，正在为心血管病研究和治疗带来新的视角和方法。通过比较不同物种的基因表达差异，以及研究进化上保守的信号通路，科学家们正在揭示心血管病发生发展的深层次机制。

这些发现不仅有助于开发新的治疗靶点和药物，还提醒我们在医学研究中需要充分考虑物种差异，避免将动物实验结果简单外推到人类。随着研究的深入，我们有理由相信，进化医学将在心血管病治疗领域发挥越来越重要的作用，为患者带来更好的治疗方案和生活质量。