一针管半年，不便宜的长效降脂药今年能够入保降价吗？
一针管半年，不便宜的长效降脂药今年能够入保降价吗？
2024年医保药品目录调整工作已于7月1日正式启动，降脂领域将迎来重大变化。目前，信达生物的托莱西单抗已明确参加今年国谈，而诺华的英克司兰钠也有望入保，这将为一线患者带来更多利好，同时也会改变PCSK9抑制剂药物的市场竞争格局。
血脂异常通常指血清中胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白水平降低。由于血浆中脂质不溶或微溶于水，必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，因此血脂异常表现为异常脂蛋白血症。
近30年来，我国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加，成人血脂异常总体患病率高达40.4%。全国调查结果显示，高胆固醇血症的患病率为4.9%；高甘油三酯血症的患病率为13.1%；低、高密度脂蛋白胆固醇血症的患病率为33.9%。
我们耳熟能详的和血脂异常关联的症状有动脉硬化、脂肪肝等。其中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，也是防治ASCVD的首要干预靶点。
ASCVD为主的心血管疾病已成为我国城乡居民的“头号杀手”，占全民死因构成的40%以上。《中国血脂管理指南(2023年)》指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括脑卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。
在ASCVD的预防和治疗管理中，形势最为严峻的是控制以LDL-C升高为主的高脂血症。LDL-C也是调脂治疗的首要干预靶点 。
中国成人血脂水平参考标准
TC指胆固醇 TG指甘油三酯 LDL-C指低密度脂蛋白胆固醇 HDL-C指高密度脂蛋白胆固醇
调脂治疗策略主要包括生活方式干预和药物治疗。其中生活方式干预是降脂治疗的基础，包括合理膳食、适度增加身体活动、戒烟和限酒等。
对于在生活方式干预后没有达到降脂目标时，建议加用降脂药物进行治疗。他汀类药物是目前各大指南推荐的一线治疗药物，也是降胆固醇治疗的基石。具体药物数据如下图所示：
他汀能显著降低血清TC、LDL-C和ApoB水平，也可降低7%30%的甘油三酯，升高5%15%的HDL-C水平，且可降低全因死亡9%，心肌梗死29%，脑卒中14%。中等强度他汀是中国人群降脂治疗的首选策略，应用中等剂量他汀类联合依折麦布，在降低心血管事件方面不劣于高剂量他汀，且不良反应发生率低于高剂量他汀组，提示联合治疗的优势。
有研究提示，停用他汀类药物增加心血管事件。如应用他汀后发生肝酶增高等不良反应，可换用另外一种代谢途径的他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类药物，或小剂量他汀与非他汀类药物联合应用等方法处理。
打破传统“他汀药物”治疗瓶颈，长效新药接连登场
如上所述，虽然他汀药物在调脂治疗上好用又便宜，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，降脂获益仅增加6%。这被科学界称为“他汀的瓶颈”。
特别是单独使用他汀血脂不能达标的重度高脂血症患者，以及即使服用低剂量他汀也不能耐受，又需要降血脂控制心血管风险的人群，亟需一款新药来打破“他汀瓶颈”，PCSK9抑制剂类药物就是在此背景下，以其高效的降脂作用和良好的安全性，成为了很多人联合用药的新选择。
从作用机制来看，血液中的PCSK9可以与细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体，导致LDLR加速降解，从而使血浆LDL-C水平升高。
相关临床数据显示，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病风险；除注射部位反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引起肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件、新发糖尿病的风险，重大副作用罕见。PCSK9抑制剂可谓是目前最强效、最新型、副作用最少的降血脂药物。
全球现已批准4款PCSK9靶向药，且全部实现在国内上市，分别是安进的Repatha（依洛尤单抗，商品名：瑞百安）、赛诺菲/再生元的Praluent（阿利西尤单抗，商品名：波立达）、诺华的Inclisiran（英克司兰钠）以及信达生物的托莱西单抗（商品名：信必乐）。其中信达生物的托莱西单抗是国内首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂。
上述四款产品中，前三款均为第一代PCSK9抑制剂，是我们熟悉的PCSK9单克隆抗体，其中依洛尤单抗和阿利西尤单抗，每两周一次皮下注射，降低LDL-C达60%，联合他汀治疗更能降低LDL-C达75%，并已经成熟地用于临床治疗。
第二代PCSK9则是靶向PCSK9 mRNA的药物，包括小干扰RNA制剂和反义寡核苷酸制剂。英克司兰钠就是PCSK9小干扰RNA制剂的典型代表，具体到高脂血症治疗，英克司兰能在体内抑制PCSK9基因的表达，使LDL-C的降解过程恢复正常，是降脂领域的首个基因疗法产品。
此前的降脂药需较高频次、定期使用，导致用药依从性严重不足，已成为心血管疾病的独立危险因素，英克司兰钠的出现解决了这一痛点——由于siRNA药物半衰期较长，作用可持续半年，也就实现了“一针管半年”的血脂控制，可以大大改善患者的依从性。需要提醒的是，英克司兰钠能否脱离他汀类药物，在一级预防（即还未确诊ASCVD，但有危险因素）的人群中单药使用仍需更多研究。
图源：pexels
目前在研第三代PCSK9药物也很出色，共有两类：一类为口服的环肽类药物，如MK-0616是首次研发的口服剂型的PCSK9，可通过消化道吸收的合成的小分子环状肽类，能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合。IIb期临床研究中，发现MK-0616 30mg组降低LDL-C达60.9%，并且未发现显著不良反应。
另一类为融合蛋白如Lerodalcibep(LIB-003)，它含有PCSK9的结合域，阻断PCSK9功能。Lerodalcibep和PCSK9单克隆抗体相比分子量要小得多，溶解度大以至于只需较小的注射体积（1.2ml）。在先前的2期临床研究中，Lerodalcibep 300mg每月一次皮下注射能降低LDL超过70%。
一针管半年的超长效药，今年可入保降价？
已经在国内上市的四款PCSK9抑制剂中，依洛尤单抗、阿利西尤单抗分别在2022年、2021年就降价进入了医保，放量效应显著，2023年，国内等级医院内销售排名前10位的降脂药中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均上榜，销售额分别为11.41亿元和6亿元。
两款产品具有价格和市场先发优势，两周一次的用药频率对于支付能力不高的患者来说也是很理想的选择，它们的市场占有率是否会受到后来两款新品的冲击，取决于后两款新品今年是否加入国谈，且加入后的降价幅度。
图源：pexels
目前，信达生物的托莱西单抗已经确定加入国谈，这款产品虽然也是第一代PCSK9抑制剂，但将给药周期大大延长，从周到月，是一种跨越，且支持患者自己注射，这是其优势，但面临的处境也相对“尴尬”：
前有超高性价比的依洛尤单抗、阿利西尤单抗已占据市场用户心智，后有降脂领域的首个基因疗法产品——英克司兰钠的“降维打击”，后者不仅半年给药一次，而且与托莱西单抗同月上市，并在上市后宣布在国内市场大幅调价，每针仅需9988元，年用药成本仅比托莱西单抗高数千元。在都没有入保的前提下，英克司兰钠更受支付能力强的患者欢迎，诺华2024一季报显示，降脂药英克司兰钠注射液，在中国自费市场的早期发展势头很强，每天新增患者超过200人。上市即遭遇竞品的前后夹击，让信达生物更加明确托莱西单抗会参加2024国谈的决心。
此外，业界普遍认为，英克司兰钠大概率不会放弃医保谈判的机会，因为降血脂药物属于慢性病用药范畴，中国这块市场的体量与前景，是企业无法抵抗的诱惑，如果不能进入医保只能患者自费，就会损失非常大的市场竞争力。
相反入保降价，英克司兰钠会加速分流依洛尤单抗、阿利西尤单抗的患者群体。此前没有更好新药的情况下，支付能力强的患者也是长期使用第一代PCSK9抑制剂，那么当二代产品上市且入保，市场快速发生分流转移也是正常趋势。
综上，降脂长效药的市场正处于“转折点”，降价是大趋势，患者受惠面广，但对于药企来说，上市和在研产品众多，价格日趋内卷，竞争可谓惨烈，一是要加快上市进程，二是要开辟更多新的适应症，以应对市场的价格冲击。而医学专家也提醒，胆固醇有1/3是吃出来，长效药不是治本，若不改变生活方式，戒烟控酒，控制饮食等，血脂还是会升回来造成胆固醇不达标，同时动脉粥样硬化会进一步进展。
参考来源：官方数据、招商证券、医学界、健识局