华科大新发现：DOCK2蛋白调控血小板体积与功能，为血栓治疗提供新思路
华科大新发现：DOCK2蛋白调控血小板体积与功能，为血栓治疗提供新思路
2025年1月23日，华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系方超教授团队在心血管研究领域顶级期刊《Cardiovascular Research》发表重要研究成果，揭示了DOCK2调控血小板肌动蛋白稳态从而影响血小板生成和活化的新机制。这一发现不仅为血栓和炎症性疾病的治疗提供了新靶点，还进一步解释了血小板体积增大背后的病理机制。
血小板是人体血液中的一种重要细胞成分，不仅在止血反应和血栓形成中发挥关键作用，还在血管完整性维持、血液/淋巴分离以及中性粒细胞募集等多种病理生理过程中发挥重要作用。当血管受损时，血小板会迅速活化，通过肌动蛋白细胞骨架的快速重排，发生形态变化、颗粒释放和表面受体动态运动等一系列变化，最终形成稳定的血栓，防止出血。
在这一过程中，肌动蛋白细胞骨架的动态重排起着至关重要的作用。如果这一过程出现异常，可能会导致血小板生成障碍和血小板功能缺陷，进而引发一系列疾病。然而，目前对于调控血小板肌动蛋白稳态的关键分子机制，科学界仍知之甚少。
方超教授团队的研究聚焦于胞质分裂作用因子2（DOCK2），这是一种在造血细胞中特异性表达的鸟嘌呤核苷酸交换因子。研究团队发现，DOCK2基因突变患者不仅表现出免疫系统异常，还表现为止血系统异常，如血小板减少和血性腹泻，这提示DOCK2可能在血小板和巨核细胞中发挥重要作用。
为了验证这一假设，研究团队构建了DOCK2敲除（Dock2-/-）小鼠模型。结果显示，这些小鼠表现出典型的大血小板减少症表型：外周血中血小板体积显著增大、数量减少，同时血小板内的α颗粒也明显增加。进一步的荧光共聚焦检测发现，巨核细胞前血小板的形成明显减少。
为了探究DOCK2在血栓形成中的具体作用，研究团队通过骨髓移植术构建了髓系DOCK2敲除（Dock2-/- BM）小鼠模型。活体荧光成像结果显示，髓系DOCK2的缺失可以显著抑制微动脉血栓的形成，但对血栓的稳定性没有明显影响。进一步实验中，研究者将预先标记488荧光的野生型或DOCK2敲除型血小板输注到正常小鼠体内，发现缺乏DOCK2的血小板在血管损伤部位的聚集显著减少，这直接证实了DOCK2在血栓形成过程中的关键作用。
更令人振奋的是，研究还发现髓系DOCK2的缺失可以抑制静脉血栓的形成，并延长小鼠的尾出血时间。考虑到DOCK2在免疫炎症中的重要调节作用，研究团队进一步观察了DOCK2对血小板与中性粒细胞相互作用的影响。结果显示，髓系DOCK2的缺失可以显著减少炎性血管床中血小板和中性粒细胞的相互作用，从而减轻血栓炎症。
这一系列发现揭示了DOCK2在调控血小板活化和生成中的关键作用，为DOCK2突变患者的临床表型提供了新的机制解释。更重要的是，这一发现提示靶向DOCK2可能是治疗血栓和炎症性疾病的新策略，为开发安全高效的抗血栓药物提供了新的靶点和研究方向。
华中科技大学同济医学院基础医学院纪佳妮博士和徐旭林副教授为该论文的共同第一作者，基础医学院方超教授和口腔医学院王瑾瑜老师为共同通讯作者。该研究工作获得了国家自然科学基金、科技部、美国血液学会、湖北省自然科学基金以及“人畜共患传染病重症诊治”全国重点实验室等项目的资助。
这一突破性研究成果不仅深化了我们对血小板生成和活化机制的理解，更为未来开发针对血栓和炎症性疾病的新型治疗方法开辟了新的途径。随着进一步的研究，DOCK2有望成为临床治疗中的重要靶点，为患者带来新的希望。