复旦大学绘制甲状腺髓样癌全景图谱，首次提出分子三分型概念
复旦大学绘制甲状腺髓样癌全景图谱，首次提出分子三分型概念
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科与西湖大学研究团队合作，在甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma，MTC）研究领域取得重大突破。该研究首次绘制出MTC的全景蛋白基因组学图谱，并提出分子三分型概念，为精准治疗提供了新的方向。
研究背景
甲状腺髓样癌是一种起源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的5-12%。与常见的甲状腺乳头状癌相比，髓样癌具有较高的遗传倾向，超过一半的患者存在RET基因突变。虽然早期患者通过手术治疗10年生存率可超过80%，但晚期患者却面临“无药可治”的困境。近年来，虽然靶向药物如凡他尼布、卡博替尼等相继获批，但仅对RET基因突变患者有效，且最终都会出现耐药问题。
研究内容
研究团队对102位髓样癌患者的肿瘤组织进行了全面的基因组学和蛋白组学分析。通过全外显子组测序、RNA测序、DNA甲基化芯片等多种技术手段，成功绘制出目前世界上最大的甲状腺髓样癌基因变异图谱，并为91%的髓样癌患者找到了明确的病因。
研究发现，除了已知的RET和RAS基因突变外，BRAF和NF1基因也是重要的致病因素。特别是在一位同时患有I型神经纤维瘤病的患者中，首次证实了NF1基因de novo突变是导致疾病发生的关键。
更为重要的是，研究团队基于蛋白组学分析，将甲状腺髓样癌分为三类异质性明显的分子亚型：
- 代谢型：以RAS基因突变为主，伴有多种代谢通路激活，可能对MAPK抑制剂、PI3K通路抑制剂等药物敏感。
- 基底型：分化程度高，保留神经内分泌活性，癌胚抗原（CEA）表达量高，可尝试抗CEA抗体偶联药物治疗。
- 间质型：间质蛋白表达增高，尤其是TNC蛋白，对卡博替尼、安罗替尼等药物可能更有效。
研究意义
这项研究不仅丰富了对甲状腺髓样癌发病机制的理解，更为临床治疗提供了新的方向。通过分子分型，医生可以更精准地选择治疗方案，为患者带来更好的预后。例如，对于间质型肿瘤，可以优先考虑使用卡博替尼或安罗替尼；而对于基底型肿瘤，则可以探索抗CEA抗体偶联药物的治疗效果。
未来展望
尽管这项研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，研究样本主要来自中国患者，其发现是否适用于其他人群还有待进一步验证。此外，虽然提出了分子分型的概念，但如何将这些发现转化为临床实践仍需要更多的研究和探索。
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任王宇教授表示，科室正在与合作单位密切协作，针对髓样癌和其他晚期/难治性甲状腺癌开展更多深入的基础、临床及转化性研究，未来将有更多成果孵化，以造福更多患者。
这项发表于顶级期刊的研究是复旦肿瘤头颈外科牵头成立的甲冠东方专科诊治联盟合作单位合作取得的重磅转化性研究成果，也是对甲状腺髓样癌这种相对罕见肿瘤来说，目前为止样本量最大、也是组学整合最为全面的一项研究。