世界卫生组织发布疫苗全面价值评估框架，助力全球疫苗研发与推广
世界卫生组织发布疫苗全面价值评估框架，助力全球疫苗研发与推广
疫苗接种是最重要的公共卫生干预措施之一。世界卫生组织（WHO）制定的疫苗全面价值评估（FVVA）框架，为疫苗的开发、推广和决策提供了全面的评估方法。本文详细介绍了FVVA的背景、内容、实施过程及其在疫苗开发和推广中的重要作用。
疫苗接种是最有效的公共卫生干预之一。据世界卫生组织（WHO）估计，2021年至2030年间，每年平均有520万人接种14种病原体疫苗，预计可避免5100多万人死亡。随着儿童免疫方案中疫苗种类的增加，对孕妇、青少年和成年人进行新疫苗接种的建议也在不断更新。
在新疫苗的开发和推广方面，仍然存在一些挑战。特别是在低收入和中等收入国家，疫苗接种的负担更为沉重。世界卫生组织正在努力推动在最需要和具有最大影响潜力的地区开发疫苗，WHO通过公布疫苗的技术路线图和首选产品特性（PPC，其中规定了产品属性及其优先特性）等多种途径来实现这一目标。人们逐渐认识到，揭示疫苗所带来的广泛健康、社会和经济利益，有助于克服多种障碍，如疫苗管道中的资源需求、从临床开发到公共卫生规模使用的瓶颈，以及政府和资助者确定干预措施的优先次序。
有关这一问题，世界卫生组织制定了一个框架，用于指导疫苗价值的评估和沟通，即疫苗完全价值评估（FVVA）。该框架的目标是提供比以往更高的一致性，以支持疫苗投资决策；后期有专家对该方法进行了评论，就FVVA的理论基础和实践应用发表了意见。
FVVA框架提供了对疫苗价值的全面评估，以综合证据告知公众对疫苗的需求，描述了疫苗在供需方面、市场以及从健康、财务和经济角度的影响。FVVA的最终目标是加速开发符合国家需求和偏好的疫苗，支持对疫苗的评估，并最终在各国持续推广。在一个独立的技术机构（通常是世卫组织）的领导下，制定FVVA的过程将相关的国家、地区和全球专家聚集在一个工作组中，在这些专家之间建立沟通和结盟的渠道，从一系列角度收集、评估和综合有关疫苗价值的证据。
FVVA的主要利益相关者和受众包括疫苗研发（R&D）社区、研究和疫苗实施的资助者、疫苗市场专家、全球政策制定者、监管当局、国家政策制定者和项目管理者、免疫合作伙伴组织以及民间社会组织等。FVVA应被视为一种关键分析，用以确定投资和最终采用疫苗的优先顺序。后者的相关性越来越大，因为FVVA框架通过向各国提供疫苗可能带来的全部价值估计，有助于为国家决策提供信息，从而增强它们的决策能力。在需要做出关于采用新出现疫苗的更多决策的情况下，这一点尤为重要。Donadel等学者也发现，各国政府越来越重视疫苗的经济评估。
在过去几年中，FVVA已经逐渐成熟起来。B组链球菌(GBS)疫苗的FVVA是一个涵盖了FVVA全部要素的典型案例。自从发布GBS FVVA以来，为疫苗开发提供了大量额外的资金。关于其他疫苗的FVVA的广泛工作总结可以在网上找到，这些疫苗包括A组链球菌(GAS)、结核病(TB)和流感。
Vaccines期刊发表的一篇文献更新了先前关于FVVA概念的早期思考，同时更进一步详述了其实际应用。其中列举了FVVA应该包括的要素，以及它如何被不同利益相关者用作工具；还讨论了FVVA的制定时间和方式，并探讨了这与世卫组织的整体支持如何相适应，以将研发努力转化为国家实施。最后，研究将FVVA框架从概念发展为实用工具的观点和经验进行了深入剖析。
doi:10.3390/vaccines12020201
FVVA包括哪些内容？
FVVA可被视为一种“从多个不同角度进行的、对疫苗定义的全部价值要素的综述”，其内要素如图1所示。FVVA得到了广泛的文献和证据支持，部分要素通过文献回顾和利益相关者咨询获取信息，而其他要素则需要进行具体的研究。
01
综合要素
图1中的第一列代表了为疫苗提供理论基础的要素，包括高水平的全球公共卫生需求和FVVA的方法。它强调了FVVA的总体结果以及与研究差距的关键证据的综合。这些信息可为正在进行的研究议程提供指导，强调了FVVA应被视为可定期更新的活文件，而不仅仅是某一时间点的快照。综合所有调查结果对于有效的沟通至关重要，特别是使更广泛的参与者了解FVVA的内容。这将有助于达成共识，并协助利益相关方采取行动。
图1.疫苗全面价值评估(FVVA)的关键要素
这些栏大致定义了每个要素的目的，第三栏表示可能需要最新研究来向FVVA提供信息的领域。
02
阐述疫苗开发
疫苗特性的深入分析及开发进展涵盖了主要挑战、预期障碍以及疫苗研发流程的最新评价。这些内容完全符合疫苗产品开发咨询委员会（PDVAC）的职责范畴。世界卫生组织对疫苗参数的优先考虑涉及疫苗接种的适应症、目标人群、免疫策略，以及为确保安全性和有效性所需收集的临床数据(图1)。
在评估预防性疫苗效果时，尤其是对于结核病疫苗，需要综合考虑多个因素，包括疫苗的未来特性、投资规模、成本、定价以及筹资机制（例如GAVI、泛美卫生组织的循环基金等）。结核病疫苗的评估涉及两个方面：一个是针对成人和青少年的评估，另一个是针对婴儿的评估。这些因素共同构成了疫苗效果评估的输入参数。
从制造商的角度来看，疫苗开发面临的一个重要障碍是投资回报的不确定性。为了综合考虑疫苗开发商的利益相关方，最好也包括财务和全球需求分析，这与GBS FVVA的情况一致。
03
疫苗的影响和价值定义
图1的第三栏所包含的是主要内容，这些内容可能需要依赖最新研究成果来向FVVA提供信息，因此代表了关键的创新要素。这些要素与免疫和疫苗相关执行研究咨询委员会(IVIR-AC)的职权范围高度契合。
总的来说，FVVA的作用在于向全球和国家决策机构，例如免疫战略咨询专家组(SAGE)或NITAGs等提供信息。针对这些下游用途，如果FVVA公布和第三阶段结果之间存在相当大的滞后，可能需要对原始FVVA进行更新。
针对这些要素，所提出的分析范围具有一定的灵活性，其重点可能会因疫苗特性和疾病流行病学而异。举例而言，在考虑感染的传播动态时，对于理解疫苗的影响至关重要；而对于其他感染，如GBS，情况则不那么重要，因为在这些感染中，孕妇的疫苗接种不太可能影响GBS的动态，GBS是一种在人群中广泛携带的有机体。同样，评估疫苗接种对抗菌素耐药性(AMR)的影响可能是一些耐药性或抗生素使用水平较高的感染的关键因素，但在未使用抗生素或病原体仍易受影响的情况下则不是如此。
根据疾病负担和疫苗影响的DALYs、病例数、避免的死亡人数和成本效益进行建模，目前被视为提供疫苗决策信息的一种方法。这种分析是FVVA框架的重要组成部分，预计将符合高标准，例如通过使用国际公认的指南和核对表，如GATHER、CHEERS和ISPOR模型良好研究实践，并且应适当体现结果的不确定性。
作为一种受政策问题和决策背景驱动的评估方法，FVVA涵盖了疫苗影响建模、疾病负担、成本等多个方面。在GBS疫苗的FVVA研究中，从卫生保健提供者的角度进行了成本效益分析，并以净货币收益的形式呈现结果。研究还包括了对规范性假设的敏感性分析，以应对不同决策者之间的差异。例如：
针对GAS疫苗的全球社会收益通过统计生命价值方法估算；
针对结核病疫苗的经济分析则更全面，考虑了其对低收入国家经济增长、卫生公平和财政保护的影响，特别关注劳动年龄成年人的结核病负担。评估了两种重新定义结核病领域的疫苗方法，强调成人和青少年而非婴儿的疫苗；
志贺氏菌疫苗的影响包括儿童发育和未来生产力，特别是考虑到志贺氏菌与生长迟缓的关联。分析还涉及具有高度抗菌素耐药性或抗生素使用的病原体，以及健康安全的重要性。
为了确保FVVA评估疫苗接种效益的灵活性，必须实施标准化流程，以维持评估的一致性和客观性。此举旨在避免对特定疫苗的特殊需求偏见，并确保评估结果与国家需求相符。同时，结合其他分析方法，可以更全面地评估疫苗接种所带来的社会价值。
更新FVVA的时机
关于FVVA的更新和发布时机，并无严格规定。原则上，该更新可以在疫苗开发及实施的任何阶段进行，以支持有关疫苗优先顺序的讨论、识别研究中的差距、提供对疫苗潜在影响的新估计，或验证干预措施的效果。
FVVA的主要目的是鼓励对疫苗的投资。为了确保疫苗的实用性，需要具备充分的知识，以确认其技术可行性，并对其潜在特性有足够的信心。因此，FVVA通常会在世卫组织公布PPC后发布。
在某些情况下，FVVA可以在PPC之前用于评估和优化疫苗特性，或为PPC的进一步迭代提供信息，例如在流感疫苗的开发过程中。另一方面，当疫苗已接近获批时，FVVA的价值会相对减小。以GBS为例，FVVA在两个有前景的候选疫苗进入第二阶段试验时发布；对于GAS，FVVA发布的时间更早，因而有更多机会影响其临床开发路径。
如前所述，FVVA应被视为一种动态标准，能够随着新证据的出现和疫苗开发的进展进行更新和修订。有观点认为，FVVA还可以作为一个框架，促进对疫苗开发进展的年度监测。
制定&更新FVVA的流程
每一条FVVA的制定都需要召集一个专家咨询小组，该小组应包括来自不同利益相关方和互补领域的专家。FVVA的制定过程，包括专家咨询小组的召集，由一个独立的秘书处领导。理想情况下，该秘书处应设在一个独立的技术机构，通常为世界卫生组织。专家组应确保FVVA的高质量，同时代表多种观点，以确保过程的包容性。
可能参与此过程的专业人士包括疾病专科医生、疫苗制造商、疫苗接种实施者、民间社会代表、公共卫生专家、流行病学家和经济学家，涵盖所有受影响区域。该小组应确保无利益冲突，以便对FVVA进行公正的评估。
利益方如何应用FVVA？
FVVA的研究成果在疫苗获批上市后的各个阶段均能发挥重要作用。在研发初期，FVVA能够加速开发进程，并激励疫苗制造商和研发资助者的投资。在后期，FVVA则可作为证据基础，支持未来疫苗引进的决策。具体范例见图2。
图2.GBS FVVA调查结果的总体摘要以及对主要利益方的预期影响
FVVA在GAVI的疫苗投资战略（VIS）中扮演了重要角色，特别是在2024年的VIS周期中，FVVA在GBS和TB疫苗的信息处理方面表现突出。FVVA的标准化模板与GAVI的决策标准相一致，其建立的疫苗影响模型对VIS非常适用。不仅如此，FVVA还可支持研发后期的疫苗（如VIS入围名单），通过提供证据和投资支持，帮助早期疫苗研发阶段的利益相关者，如GAS疫苗的案例所示。
当某个国家有可能引进新疫苗时，最新版FVVA可以作为全球及国家政府衡量标准的一部分，进一步推动基于证据的国家决策，全面评估疫苗的整体价值。这些证据可用于国家战略规划，或借助证据—建议流程和CAPACITI决策支持工具等辅助决策工具，形成引进建议。在后续阶段，FVVA还可能提供可传达给卫生工作者和公众的证据，以支持疫苗的接种推广。
FVVA如何匹配世卫组织努力将研究结果转化为国家执行工作的证据支持？
FVVA在疫苗开发与实施过程中扮演着关键角色，显然是更广泛生态系统中的重要组成部分。图3展示了如何整合利益方所需证据，并阐明这些证据如何影响政策、监管和国家决策的。这一过程不仅能够根据疫苗开发进程的进展进行反馈和更新，还能调整关于疫苗的基本假设（如PPC）。世界卫生组织的咨询委员会可能会对此类过程表示关注，并可能参与其中。
图3.介绍了将利益方聚集在疫苗开发到实施过程中的全进程
PDVAC上游，IVIR-AC中间体，SAGE下游，其中区域和国家决策者和实施者是必不可少的行为者。
思考
-Discussion-
本文详细阐述了疫苗评估的全面价值所涵盖的各个要素，以及开发FVA的方法、目标受众和使用案例。FVVA被视为一种重要资源，从多个角度概述了疫苗的价值。FVVA的制定过程应包括广泛的利益相关方，并由国际技术机构（通常是世界卫生组织）协调。鉴于卫生领域内外对资源的竞争日益加剧（包括但不限于气候变化、冲突和经济危机），疫苗投资者需要以知情的方式分配资源，各国也需要以最有效的方式为免疫计划分配资源。
新冠疫情催生了新的疫苗技术，先进的技术又带来新的机遇，人们开始重新评估新干预措施以及现有干预措施的价值。世界卫生组织在支持疫苗开发和实施的多种工具方面处于领先地位，尤其是针对低收入和中等收入国家的相关工具。FVVA框架作为一个强有力的工具，本文详细阐述了其在进一步支持新疫苗公平引入方面的作用。世卫组织通过其咨询机构，作为规范和指导制定机构，将产品创新/开发（PDVAC）、实施研究（IVIR-AC）和疫苗政策制定（SAGE）更紧密地联系在一起，以期在公共卫生规模上加速疫苗的引入。
未来需要进一步评估疫苗管理局在加强评估、改进决策、促进疫苗价值沟通以及加速疫苗开发和实施方面的有效性。可能很难将这些进展具体归因于因果链中的FVVA；也可能有人认为FVVA的发布反映了疫苗背后积聚的动力。
随着时间的推移，采用如对利益相关者进行定性分析等研究方法，可能是探讨这一问题的恰当途径，尤其是在更多FVVA相关出版物问世的情况下。FVVA框架为评估疫苗价值提供了一种连贯且基于证据的方法。随着首个针对GBS疫苗的FVVA于2021年发布，越来越多的针对各种疫苗的FVVA正在进行，这一框架的应用和影响力正不断增强。
参考文献：Trotter C, Giersing B, Lindstrand A, et al. A Practical Guide to Full Value of Vaccine Assessments. Vaccines (Basel). 2024;12(2):201. Published 2024 Feb 16. doi:10.3390/vaccines12020201